新型邻对位卤代苯氧基取代的镥(III)酞菁光敏剂：外围卤化对体外光动力活性和反饱和吸收性能的影响

《Journal of Molecular Structure》：Novel para-halogenphenoxy-substituted lutetium (III) phthalocyanine photosensitizers: effect of peripheral halogenation on in vitro photodynamic activity and reverse saturable absorption properties

　　

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  获得了具有微摩尔级光毒性的卤素取代酞菁。
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  目标化合物的光动力活性与氯化卟啉e₆相当。
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  氯取代酞菁表现出明亮的荧光。
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  目标酞菁属于混合型I/II类光敏剂。
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  目标酞菁表现出显著的光学限幅特性。

引言

基于酞菁及其相关化合物的光活性材料在众多应用领域展现出巨大潜力。它们可作为光动力治疗（PDT）和诊断中的高效光敏剂或荧光探针[[1], [2], [3]]，也可用于太阳能电池的活性层[4]、光催化剂[5,6]以及高功率激光辐射的光学限幅器[[7], [8], [9]]。光动力治疗是治疗癌症和多种皮肤病的一种极具前景的最小侵入性方法，其涉及三个独立组分：光敏剂（PS）、辐射源以及溶解在生物组织中的分子氧[[10], [11], [12]]。研究者对酞菁的关注源于这些化合物极高的热稳定性和光化学稳定性，以及它们在近红外边缘（600–700 nm）和可见光谱区域（比紫外区域吸收更强）的强烈吸收。这对光动力治疗至关重要，因为有效的光动力治疗光敏剂的吸收峰不应与人体的内源性染料（如褪黑素、血红蛋白或氧合血红蛋白）的主要吸收带重叠[3,13]，后者在300–600 nm范围内以及低于300 nm处吸收光[14]。因此，波长为600–700 nm的光比短波长的光能穿透更深的组织。吸收峰波长接近850 nm或更高的情况也不理想，因为缺乏形成单线态氧的能量[15]，且水在>900 nm处有强烈吸收[16]。

为了提高单线态氧的量子产率并增强光动力活性，可通过含重原子的官能团对酞菁进行修饰。此外，重原子功能化可通过系间窜越增加三重态布居数，从而增强非线性光学响应。引入如Zn(II)、Ga(III)、Lu(III)等重金属中心离子可取得理想结果[[17], [18], [19]]。还需注意的是，光敏剂分子中体积较大的轴向取代的镥(III)中心离子可提高目标配合物的溶解度。一个著名的例子是镥配合物texaphyrin，即药物Lu-Tex或Lutrin[20]。Lutex已进入I期临床试验，尽管尚未获得FDA批准，但目前被认为是生物活性纳米材料的有前景的基础[21]。

另一种策略是直接用重卤素（溴、碘）对酞菁大环进行功能化。卤素原子直接连接到大环上通常会导致强烈的聚集和在有机溶剂中溶解度差[22]。因此，研究者试图在卤素之外引入各种额外的柔性且体积庞大的官能团。Cyza等[23]从6-叔-丁基-4-碘-1,3-二亚氨基异吲哚出发，获得了高效酞菁光敏剂（Φ_Δ=0.76）。然而，初始的二亚氨基异吲哚在市场上不易获得，需通过7步合成方案制备（总收率<10%）。

在本研究中，我们选择将体积庞大的对位-卤代苯氧基团通过柔性的C–O键连接到酞菁大环上。为了抑制由于偏离大环平面的体积庞大中心离子引起的聚集，我们合成了镥配合物。

需要说明的是，我们选择镥中心离子而非酞菁光敏剂中更常用的锌离子，是因为这使我们能够获得一种兼具光敏特性和非线性光学特性的化合物，这是由于引入体积庞大的镥原子破坏了配合物的平面结构。本研究分为四个主要阶段：目标配合物的制备、光学和光物理性质的研究、水溶性形式的制备以及体外实验。制备疏水酞菁后进行增溶处理比直接制备亲水酞菁更具吸引力，因为后者更难获得且极易发生聚集。因此，尽管亲水酞菁具有水溶性，但为了增强其效果，仍需将其嵌入胶束、脂质体或其他纳米容器中。

综上所述，本文的主要重点是新功能取代酞菁的合成及其结构与性质关系的研究。为此，在分子结构中引入了重卤素原子（溴和碘）。重原子的引入通过加速系间窜越增加了三重能级的布居数。这不仅提高了产生单线态氧的能力，还增强了非线性光学性质。因此，本文同时研究了目标化合物的光动力活性和非线性光学性质。

章节摘要

试剂与鉴定仪器

4,5-二氯苯酞腈（99%，Aldrich）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）（98%，Sigma-Aldrich）和β-环糊精（CDs）（Sigma-Aldrich，美国）均直接使用。

除另有说明外，所有反应均通过薄层色谱（TLC）和紫外/可见光谱监测至起始试剂完全消失。TLC使用Merck硅胶60 F254中性柔性板。电子吸收（UV/Vis）光谱在JASCO V-770上记录。

合成与鉴定

起始化合物1–3由商品化的4,5-二氯苯酞腈制备。吸电子氰基活化了两个氯原子的亲核取代反应。为防止相应的酚分解，反应在90°C下于无水条件下进行（方案1）。

尽管起始腈类化合物此前已由Plater等人[31]报道，将溶剂从DMSO改为DMF使产率有所提高。

结论

采用两种合成策略——一步模板合成和多步脱金属/再金属化方法，获得了新型卤代苯氧基取代的镥(III)酞菁，这些化合物可归类为混合型I/II类光敏剂。研究表明，活性氧物种产生的效率不仅受重原子效应的影响，还受体体积庞大取代基的空间效应影响，后者降低了酞菁配合物的倾向。

CRediT作者贡献声明

Elena A. Gorbunova：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，项目管理。Andrey V. Sybachin：撰写——初稿，验证，调查。Anastasia A. Antonets：撰写——初稿，可视化，验证。Karina A. Kisliak：撰写——初稿，调查。Mikhail S. Savelyev：可视化，调查。Pavel N. Vasilevsky：可视化，调查。Alexander Yu. Gerasimenko：撰写——初稿，可视化，调查。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文所报告工作的已知经济利益冲突或个人关系。

致谢

目标化合物的合成、鉴定、光学及光化学性质研究得到了俄罗斯科学基金会资助项目№ 24-73-00062的支持。作者感谢莫斯科大学发展计划（?Feyond-A400?微孔板读数仪（Allsheng，中国）和?EzMate?自动移液系统（Blue-Ray Biotech，台湾））的支持。非线性光学参数的测定与分析在以下项目的支持下完成：

Elena A. Gorbunova|Andrey V. Sybachin|Anastasia A. Antonets|Karina A. Kisliak|Mikhail S. Savelyev|Pavel N. Vasilevsky|Alexander Yu. Gerasimenko|Stanislav I. Bezzubov|Tatiana V. Dubinina|Elena R. Milaeva