端粒酶逆转录酶通过RNF4介导的ERH泛素化，促进肾细胞癌的脂质代谢重编程和肿瘤发展

《Biology Direct》：Telomerase reverse transcriptase promotes lipid metabolism reprogramming and tumor development of renal cell carcinoma through RNF4-mediated ubiquitination of ERH

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摘要

背景

端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒维持和肿瘤进展的关键调控因子；然而，其在肾细胞癌（RCC）中的下游机制尚未完全明确。

方法

分析了RCC组织中的TERT表达情况，并将其与临床病理特征和患者预后进行关联。通过功能获得和丧失实验来评估TERT在肿瘤细胞增殖、迁移、凋亡和脂质代谢中的作用。免疫沉淀-质谱分析确定了ERH（Enhancer of Rudimentary Homolog）作为潜在的下游效应因子。还进行了蛋白质相互作用、截短和泛素化实验以阐明其作用机制。使用异种移植模型进行体内验证。

结果

TERT在RCC中显著上调，并与晚期病变和不良预后相关。功能分析表明，TERT促进了肿瘤细胞的增殖、迁移和脂质积累。从机制上讲，TERT通过其457-596氨基酸区域直接与ERH相互作用，并通过抑制RNF4介导的泛素化来增强ERH蛋白的稳定性。突变ERH上的K84泛素化位点可消除其降解作用，从而恢复TERT缺失对脂质代谢和细胞增殖的抑制效果。同样，ERH基因敲低后在体内降低了TERT驱动的肿瘤生长和脂质代谢重编程。

结论

本研究发现了RCC中的TERT-ERH-RNF4调控轴，其中TERT通过依赖泛素化的机制稳定ERH，从而驱动脂质代谢重编程和肿瘤进展。针对这一通路可能为RCC的治疗提供新的策略。