用于双重响应姜黄素递送与靶向化疗-光热治疗的锌基金属有机框架纳米平台

《Journal of Photochemistry and Photobiology》：Zn-MOF Nanoplatform for Dual-Responsive Curcumin Delivery and Targeted Chemo-Photothermal Therapy

　　

研究人员开发了一种基于金属有机框架(MOF)的纳米平台，将化疗与光热治疗相结合。该平台以姜黄素(CUR)为模型药物，先构建载药ZIF-7，再以聚多巴胺(PDA)包覆并偶联叶酸(FA)，形成CUR-Z7@FA-PDA纳米平台。ZIF-7选用刚性苯并咪唑框架，较ZIF-8更具结构稳定性与缓释特性。PDA层具备近红外吸收与光热转换能力，可在808 nm近红外(NIR)照射下产热并促进药物释放；FA可识别叶酸受体过表达的肿瘤细胞，实现靶向摄取。研究人员通过紫外-可见光谱、X射线衍射(XRD)、傅里叶变换衰减全反射红外光谱(ATR-FTIR)、氮吸附-脱附、动态光散射(DLS)等证明材料成功合成与载药；在MCF-7乳腺癌细胞中，该纳米平台表现出pH与NIR双重响应释药、光热升温、细胞摄取增强及凋亡主导的细胞毒作用，而在L929成纤维细胞中显示较好生物相容性。研究说明，CUR-Z7@FA-PDA可同时发挥靶向递送、控释、光热消融与化疗协同作用，为安全型肿瘤联合治疗提供潜在方案。

研究背景方面，传统手术、放疗和化疗虽改善肿瘤疗效，但存在毒性、耐药和清除不彻底等问题。姜黄素(CUR)具有广泛抗癌活性，但水溶性差、代谢快、生理pH不稳定、生物利用度低，限制其临床应用。传统纳米载体如脂质体、聚合物纳米粒、树状大分子、胶束、碳基与无机纳米粒各有局限，如载药量低、早释、稳定性差或长期蓄积毒性。金属有机框架(MOF)因高比表面积、多孔性、可功能化和刺激响应释药成为优选。但MOF在体内易被血液蛋白吸附、缺乏主动靶向，因此研究人员以ZIF-7为基底，依次引入聚多巴胺(PDA)与叶酸(FA)，构建CUR-Z7@FA-PDA纳米平台，用于MCF-7乳腺癌细胞的靶向化疗-光热联合治疗。该研究发表于《Journal of Photochemistry and Photobiology》。

主要关键技术方法包括：室温合成ZIF-7并以溶剂吸附法载姜黄素(CUR)；多巴胺在Tris缓冲液中自聚形成PDA涂层；以1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)偶联叶酸(FA)；以紫外-可见光谱、X射线衍射(XRD)、衰减全反射傅里叶变换红外光谱(ATR-FTIR)、氮气吸附-脱附与Brunauer-Emmett-Teller(BET)分析、扫描电镜(SEM)、高分辨透射电镜(HRTEM)、动态光散射(DLS)进行结构形貌与表面性质表征；以808 nm近红外(NIR)激光评估光热性能；在pH 7.4、6.5、5.4及NIR触发下测定释药；以MCF-7人乳腺癌细胞与L929小鼠成纤维细胞开展细胞摄取、MTT活力、凋亡与生物相容性实验。

3.1. Synthesis and characterisations of CUR-Z7@FA-PDA nanoplatform

研究人员通过单因素与正交实验优化载药条件，最优为ZIF-7与CUR质量比2:1、载药48 h、CUR浓度4.0 mg/mL，载药量达41.41%。不同CUR-Z7/FA-PDA比例中，3:3配方水合粒径约300 nm、ζ电位-20 mV，胶体稳定性与内吞摄取较优，故定为CUR-Z7@FA-PDA。XRD显示ZIF-7晶型纯正，载药后特征峰基本保留并有CUR相关新峰，FA-PDA包覆后结晶性减弱。ATR-FTIR中1732 cm^-1、1628 cm^-1、1430 cm^-1、1145 cm^-1等峰证实CUR封装，1730 cm^-1增强峰提示FA-PDA成功修饰。UV-Vis保留CUR的238 nm与428 nm吸收。BET显示ZIF-7比表面积382.53 m²/g降至CUR-Z7的160.80 m²/g，孔容与孔径同步下降，说明CUR进入孔道。SEM与HRTEM显示形貌基本保持，PDA-FA层使表面变模糊。

3.2. Photothermal performance

研究人员将ZIF-7、CUR、PDA、CUR@PDA、CUR-Z7与CUR-Z7@FA-PDA分散液经808 nm、0.5 W/cm²照射10 min，红外热像显示CUR-Z7@FA-PDA升温明显；浓度0.2、0.5、1 mg/mL中，温度升高速率随浓度增加；距离3、6、10、15、20 cm研究显示激光距样品越近升温越高。五圈开/关循环后仍保持升温能力，说明该纳米平台光热稳定、可重复。

3.3. pH and NIR triggered CUR release

研究人员在PBS含0.5% Tween 80、37°C下比较pH 7.4、6.5、5.4释药，酸性越强释放越多；CUR-Z7@FA-PDA因PDA层更慢释。NIR组在pH 5.4每时间点照808 nm 10 min，释药进一步加速。结论为该系统具pH与NIR双响应控释特征，肿瘤微环境酸性与光照共同促进CUR释放。

3.4. In vitro chemo-PTT combination therapy

研究人员将MCF-7细胞设无激光与808 nm激光10 min两组，比较CUR、CUR-Z7、CUR-Z7@FA-PDA。MTT显示CUR-Z7@FA-PDA加激光时细胞活力最低，相衬显微镜见细胞皱缩变圆。流动细胞术表明凋亡为主要死亡方式。说明化疗与光热有协同抗肿瘤效应。

3.5. Cellular uptake and targeting

研究人员用Rhodamine-B标记Rh-CUR-Z7@FA-PDA，在MCF-7与L929中孵育4 h。荧光显微显示MCF-7红色信号强于L929，证明叶酸受体介导摄取使肿瘤选择性增强。

3.6. Biocompatibility

研究人员以L929小鼠成纤维细胞做MTT与形态观察，在治疗浓度下纳米平台细胞活力高、形态正常，说明对正常细胞毒性低、生物相容性较好。

讨论部分总结：研究人员指出ZIF-7较ZIF-8刚性强、释药更缓；PDA既供光热又调界面释药，FA补主动靶向，二者功能互补。双响应释药可降低早释、提升肿瘤富集；化疗-光热协同克服CUR体内缺陷与传统载体不足。该平台在MCF-7有效、在L929安全，具备转化潜力，但尚需体内与长期生物安全性验证。

研究结论部分译为：CUR-Z7@FA-PDA纳米平台成功整合了姜黄素(CUR)控释、叶酸(FA)靶向与聚多巴胺(PDA)光热转换。该体系在酸性肿瘤微环境与近红外(NIR)照射下实现双重响应释放，在MCF-7乳腺癌细胞中表现出增强摄取、光热升温、凋亡主导细胞毒性和化疗-光热协同作用，同时在L929正常成纤维细胞中保持较好生物相容性。结果表明，基于ZIF-7的靶向化疗-光热纳米平台有望成为安全、特异的肿瘤联合治疗候选体系。