超越症状缓解：鼻内艾司氯胺酮与难治性抑郁症患者生活质量改善相关

《Journal of Psychiatric Research》：Beyond Symptom Reduction: Intranasal Esketamine Is Associated With Improved Quality of Life in Treatment-Resistant Depression

　　

•鼻用艾司氯胺酮改善了难治性抑郁症患者的抑郁症状。
•绝望感是涉及自杀风险的一个重要维度，在 6 个月随访期间显著降低。
•随着治疗时间的推移，自杀意念的患病率下降，这表明艾司氯胺酮治疗在难治性抑郁症中具有重要作用。
•生活质量改善超过了具有临床意义的阈值。
•选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和 5-羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）亚组之间的结局可比较。

**引言**
近 33% 受重性抑郁障碍（MDD）影响的个体在现有治疗选项下症状未完全缓解，这导致了难治性抑郁症（TRD；McIntyre 等，2023；Rush 等，2006）。TRD 代表重大的临床和公共卫生问题，因为它与实质性的功能损害、低生活质量、较高的复发和再发率、增加的医疗资源利用以及显著升高的自杀风险有关（Berlim & Turecki, 2007；Crown 等，2002；Bayas 等，2026）。最近，难治性抑郁（DTD）的概念被提出以补充 TRD 的传统定义，强调了抑郁疾病的纵向、多维度和往往持续性的特征，包括残留症状、功能损害、生活质量降低以及尽管经过多次治疗干预但仍恢复不完全（McIntyre 等，2023）。在此框架下，具有临床意义的改善可能不仅涉及症状反应，还包括在功能、主观幸福感和整体生活质量方面的逐步增益。

约 30% 的 TRD 患者一生中至少尝试过一次自杀（Hantouche 等，2010）。鉴于 TRD 患者的自杀风险较高，研究特定治疗是否可能影响自杀风险至关重要。此外，在 TRD 中，抑郁症状会导致生活质量丧失、更多住院治疗、生产力下降和更高的医疗成本（McIntyre 等，2023）。根据一项近期研究（Pompili 等，2023），重性抑郁（MDD）的管理和治疗特别复杂，缺乏快速有效的治疗选择来在存在实际自杀风险的情况下减少抑郁症状。

艾司氯胺酮是氯胺酮的 S-对映体，在 NMDA 谷氨酸受体上的效力比其 R-氯胺酮对应物更强。艾司氯胺酮是位于抑制 γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元上的 NMDA 受体的非竞争性拮抗剂，这些神经元抑制下游谷氨酸能神经元的谷氨酸释放（Krystal 等，2019）。艾司氯胺酮介导的这些 GABA 中间神经元的抑制导致谷氨酸释放增强以及对 AMPA 受体的更大作用（Murrough 等，2017）。这条通路刺激脑源性神经营养因子（BDNF；Zhou 等，2014）的释放，并通过 ERK 和 mTORC1 信号传导促进突触发生（Ignácio 等，2016；Mendoza 等，2011；Domany & Solomon-Shashua 2026）。

艾司氯胺酮已显示出在 TRD 中的疗效，并因其应用于涉及有意图自杀意念的精神急症而在 MDD 中引起了显著关注（Canuso 等，2018）。关于 TRD，随机对照试验（RCTs）表明，当鼻用艾司氯胺酮与口服抗抑郁药联用时，既安全又有效，从而导致抑郁症状的快速缓解（Daly 等，2018；Fedgchin 等，2019；Popova 等，2019）。这些特征也通过 ASPIRE 研究进行了调查（Fu 等，2020；Ionescu 等，2021），并在 SUSTAIN 系列中证明了疗效的长期维持（Daly 等，2019；Wajs 等，2020；Zaki 等，2023）。越来越多的证据表明，艾司氯胺酮可能在其抗抑郁特性之外，对自杀性产生具有临床意义的影响。随机对照试验表明，当添加至标准治疗中时，鼻用艾司氯胺酮与伴有急性自杀意念或行为的 MDD 患者抑郁症状的快速减少有关（Canuso 等，2018；Fu 等，2020；Ionescu 等，2021）。值得注意的是，一些研究报告在数小时至数天内自杀意念出现早期改善，支持了快速抗自杀作用的假设（Canuso 等，2018；Ionescu 等，2021）。虽然自杀意念的减少通常与抑郁症状的改善并行观察，但新兴证据表明，艾司氯胺酮也可能针对与自杀性相关的具体认知 - 情感维度，例如绝望感（Pompili 等，2025）。在一项先前的真实世界研究中，Pompili 等（2025）报告，鼻用艾司氯胺酮在 TRD 患者中产生了快速且具有临床意义的抑郁症状和自杀意念减少，在六个月随访时具有良好的耐受性和功能改善。这些发现突出了艾司氯胺酮不仅对症状缓解具有潜力，对减轻重度 TRD 患者的自杀风险也具有潜力。

生活质量（QoL）是难治性抑郁症（TRD）治疗中一个关键但相对未被充分强调的结局。在日常临床实践中，TRD 患者不仅表现出持续的抑郁症状，还表现出明显的社会功能、工作表现和整体生活满意度的损害，所有这些都对长期残疾和医疗负担做出了实质性贡献（IsHak 等，2011；McIntyre 等，2023）。重要的是，人们公认症状改善不一定与功能恢复相当，这强调了需要与传统的基于症状的测量一起考虑以患者为中心的结局，如 QoL（Papakostas 等，2004；Pompili 等，2013； Zimmerman 等，2006）。此外，较差的 QoL 与较高的复发风险、降低的治疗依从性和增加的自杀意念易感性有关（IsHak 等，2011）。

最后，一个重要但未充分探索的问题是关于艾司氯胺酮增强的临床益处是否根据合并口服抗抑郁药（SSRI vs. SNRI）的类别而有所不同。鉴于艾司氯胺酮的主要机制（NMDA 受体拮抗）与 SSRI 和 SNRI 所靶向的单胺能机制是正交的，差异效应可能存在也可能不存在。虽然关键的艾司氯胺酮试验要求继续标准口服抗抑郁药治疗，但它们没有系统评估 SSRI 和 SNRI 之间的差异（Daly 等，2019；Wajs 等，2020）。事后分析通常未发现接受 SSRI 的患者与接受 SNRI 的患者之间在治疗轨迹上有具有临床意义的差异，这表明艾司氯胺酮的抗抑郁机制似乎在不同单胺能药理背景下运作方式相似（Ahmed 等，2023；Daly 等，2019；Reif 等，2023；Wajs 等，2020）。

在本前瞻性真实世界研究中，针对 35 名 TRD 患者，我们旨在全面评估鼻用艾司氯胺酮在六个月随访期间的临床有效性。具体而言，我们调查了多个临床相关领域的变化，包括抑郁症状严重程度、绝望感、自杀意念和生活质量。此外，我们探讨了治疗结局是否根据合并口服抗抑郁药的类别（SSRI vs. SNRI）而有所不同，以探索艾司氯胺酮的临床效应是否受背景单胺能机制的影响。总体而言，本研究寻求通过提供艾司氯胺酮在 TRD 中影响的多维度、真实世界特征描述来扩展现有证据，特别强调其在调节自杀相关结局中的潜在作用。

鉴于缺乏对照组，观察到的变化不能因果归因于艾司氯胺酮，应被解释为临床病程的描述，而非疗效证据。

**章节片段**
**研究设计与参与者**
这是一项观察性前瞻性研究，共包括 35 名 TRD 患者（19 名女性，16 名男性），平均年龄为 52.91 岁（SD = 14.80；范围：21–76），他们接受了符合意大利药品监管机构（Agenzia Italiana del Farmaco；AIFA）所提供适应症治疗的鼻用艾司氯胺酮治疗。在这 35 名患者中，21 名此前已纳入一份专注于抑郁症状、绝望感和自杀风险的先前真实世界报告（Pompili 等，2025）。

**样本特征**
样本特征报告在表 1 中。平均年龄为 52.91 岁（SD = 14.80）。十九名参与者（54.3%）为女性。大多数患者（n = 26，74.3%）接受合并 SSRI 治疗，而 9 名（25.7%）接受 SNRI 治疗。16 名患者（45.7%）存在共病精神诊断，4 名（11.4%）有物质使用障碍病史。在基线时，19 名患者（54.3%）表现出自杀意念，2 名（5.7%）在前三个月尝试过自杀...

**讨论**
本前瞻性观察性研究的结果与鼻用艾司氯胺酮在 6 个月随访期间与抑郁症状、绝望感和自杀意念的减少以及生活质量的改善有关这一发现一致。
通过 MADRS 和 BDI-II 评估的抑郁症状在 T0、T1 和 T2 期间显著且逐渐下降。这些发现与现有来自随机对照试验的证据基础一致，这些试验证明了...

**结论**
这些真实世界发现与鼻用艾司氯胺酮在 TRD 患者 6 个月随访期间与抑郁症状、绝望感、自杀意念和生活质量的改善有关一致。Q-LES-Q 评分的改善表明，艾司氯胺酮可能不仅有助于症状减少，还有助于具有临床意义的功能恢复。未检测到 SSRI 和 SNRI 亚组之间的统计显著差异；然而，鉴于...

**CRediT 作者贡献声明**
Salvatore Sarubbi：撰写 - 原稿，软件，方法论，形式分析，数据管理。Maurizio Pompili：撰写 - 审阅与编辑，撰写 - 原稿，验证，监督，方法论，数据管理，概念化。Maria Anna Trocchia：撰写 - 原稿，数据管理。Walter Fascetti：撰写 - 原稿，数据管理。Paolo De Roberto：撰写 - 原稿，数据管理。Giulia Di Biase：撰写 - 原稿，数据管理。Denise Erbuto：

**利益冲突声明**
M. Pompili 希望披露，在过去五年中，他与 Angelini Pharma、Allergan、Janssen、Lundbeck、Merck Sharp and Dohme、Otsuka、Rovi、Pfizer Inc、Fidia、Viatris、Recordati、Boehringer Ingelheim、Newron、GSK 和 Teva 进行过讲座和顾问委员会酬金或从事过临床试验活动，所有这些均与本文无关。
I. Berardelli 披露，在过去五年中，她接受过顾问费和/或讲座或从事过...

**出版同意**
所有署名合著者均同意出版。所有作者已接受对本手稿整个内容的责任，并同意将其提交给期刊。

**资助**
本研究未收到来自公共、商业或非营利部门任何资助机构的特定拨款。

**竞争利益声明**
?作者声明以下财务利益/人际关系，这些可能被视为潜在的竞争利益：M. Pompili 希望披露，在过去三年中，他与 Angelini Pharma、Abbvie、Johnson&Johnson、Lundbeck、Merck Sharp and Dohme、Otsuka、Rovi、Pfizer Inc、Fidia、Viatris、Recordati、Newron、Neopharmed Gentili、EG Stada、Boehringer Ingelheim、Teva 进行过讲座和顾问委员会酬金或从事过...

Maurizio Pompili|Salvatore Sarubbi|Giulia Di Biase|Paolo de Roberto|Walter Fascetti|Maria Anna Trocchia|Denise Erbuto|Isabella Berardelli