多组学分析揭示Aβ42-Me3共聚集诱导阿尔茨海默病早期线粒体自噬阻滞

《MedComm》：Multi-Omics Analysis Reveals That Aβ42- Me3 Co-Aggregation Induces Mitophagy Blockade in Early Stages of Alzheimer's Disease

　　

线粒体功能障碍是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）最早的病理特征之一，先于明显的神经退行性变和认知衰退。β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）蓄积长期以来被认为是AD的核心致病事件，然而在疾病早期阶段，Aβ毒性如何与线粒体损伤机制性关联仍不完全清楚。为探究这一问题，研究人员将多组学分析与体内、体外遗传干预相结合。研究表明，苹果酸酶3（malic enzyme 3, Me₃）在APP/PS1小鼠和神经元细胞中连接Aβ聚集与线粒体功能障碍。在AD超早期和早期阶段（3个月和6个月），Me₃表达上调并在线粒体内蓄积，与Aβ₄₂共定位并发生物理相互作用，该关联与氧化应激和线粒体自噬受损相关。敲低Me₃可降低线粒体活性氧（reactive oxygen species, ROS），改善线粒体形态，并缓解细胞和小鼠模型中的线粒体自噬缺陷，这些功能测量均具有统计学显著性（p < 0.05）。结果表明，Me₃不仅作为Aβ相关应激的代谢应答者，还参与早期线粒体病理过程。通过鉴定Aβ-Me₃轴，该研究为AD早期线粒体功能障碍提供了机制见解，但仍需在人类AD样本中进一步验证。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以进行性认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病，其病理改变可在临床症状出现前5–15年即已启动。Aβ沉积和线粒体功能障碍是AD早期的两个典型病理特征，但二者之间的分子连接仍未被完全阐明。线粒体功能障碍被认为是AD最早的病理事件之一，表现为嵴减少、ROS升高和呼吸链复合物活性下降，而受损线粒体的清除依赖线粒体自噬。在AD脑中，线粒体自噬明显受损，并与Aβ₄₂聚集相关。苹果酸酶3（malic enzyme 3, Me₃）是位于线粒体基质的苹果酸酶，调节三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环和线粒体质量控制，在应激条件下可显著上调，但Me₃在AD中的功能尚不清楚。为此，研究人员利用APP/PS1小鼠模型和HT22神经元细胞，结合多组学与遗传干预，系统探究Aβ与线粒体功能障碍之间的机制联系。研究人员发现，Me₃是连接Aβ₄₂聚集与线粒体功能障碍的关键分子：在AD超早期和早期阶段（3月龄和6月龄），Me₃在皮层和海马中表达上调并在线粒体内蓄积，与Aβ₄₂共定位并直接相互作用；Aβ₄₂与Me₃的共聚集导致ROS升高、线粒体碎片化和线粒体自噬阻滞；敲低Me₃可减轻这些病理改变。该研究为AD早期干预提供了新的潜在靶点。相关成果发表于《MedComm》。

研究采用的主要技术方法包括：基于滤膜辅助样品制备（FASP）的蛋白质组学分析，样本来自3月龄和6月龄APP/PS1小鼠与C57BL/6J对照的皮层和海马，每组4个生物学重复；靶向代谢组学（超高效液相色谱-串联质谱，UPLC-MS/MS）；透射电子显微镜；多重免疫组织化学；免疫荧光；Western blot；氢氘交换质谱（HDX-MS）；化学交联质谱（CL-MS）；HDOCK分子对接；免疫共沉淀；小干扰RNA（siRNA）介导的细胞敲低以及腺相关病毒