间充质基质细胞（MSCs）是多能基质细胞，在再生医学中具有广泛应用。MSCs的治疗作用越来越多地归因于免疫调节、组织修复与再生、旁分泌效应和线粒体转移，而非仅有多向分化。越来越多的临床前和临床研究表明，MSCs在多种疾病环境中具有治疗潜力，但临床疗效仍存在差异。然而，组织来源、供体年龄、扩增历史、效力测定以及疾病微环境的差异继续限制着可重复性和临床转化。尽管取得了这些进展，但将MSCs生物学、作用机制、疾病特异性证据和临床转化联系起来进行综合总结仍然缺乏。本综述总结了MSCs的生物学特征和异质性，并讨论了MSCs在治疗肌肉骨骼、心血管、免疫介导、神经、呼吸系统及其他疾病中的具体证据和治疗机制。研究人员还总结了MSCs在治疗各种疾病中的主要临床转化挑战。此外，研究人员进一步探讨了增强MSCs活性的新兴策略，包括预处理和激活、生活方式干预以及基因工程技术。本综述为开发基于MSCs的更安全、标准化和可临床转化的疗法提供了一个全面框架。
1 Introduction
随着全球人口老龄化加剧，慢性与退行性疾病成为主要公共卫生挑战。传统药物和手术手段难以恢复受损组织的结构与功能，基于细胞治疗的再生医学因此受到广泛关注。间充质基质细胞（MSCs）因其自我更新、多向分化、免疫调节和旁分泌活性而成为研究热点。MSCs可来源于骨髓、脂肪、滑膜、牙髓等成人组织，以及脐带、脐带血、胎盘、羊膜等围产期组织。其治疗机制包括直接分化、分泌生长因子（GFs）、细胞因子、细胞外囊泡（EVs）、直接细胞间相互作用以及线粒体或代谢转移。尽管取得进展，但供体老化、体外扩增导致的细胞衰老等问题仍阻碍临床转化。
2 Biological Properties and Heterogeneity of MSCs
2.1 Sources and Isolation
MSCs最初在骨髓中发现，随后从多种成人和围产期组织分离。骨髓来源MSCs（BM-MSCs）、脐带来源MSCs（UC-MSCs）和脂肪来源MSCs（AD-MSCs）是研究和应用最广泛的来源。围产期组织来源的MSCs具有高增殖能力、低免疫原性，适合同种异体规模化生产。此外，牙髓、牙周膜、牙龈、脱落乳牙、颅缝等组织来源的MSCs也显示出再生潜力。不同组织来源的MSCs虽然满足国际细胞与基因治疗学会（ISCT）的核心表型标准，但生物学特性存在显著差异。
2.2 Immunophenotype and Multipotency
2006年ISCT提出MSCs鉴定最低标准，包括塑料贴壁、表达CD73、CD90、CD105，不表达CD34、CD45等造血及免疫相关标志，并具有成骨、成软骨、成脂肪分化能力。2019年ISCT建议采用“间充质基质细胞”术语以更准确描述。2025年更新的框架更强调组织来源、细胞表面标志谱和功能效力检测，不再将贴壁和三系分化作为强制标准。
2.3 Paracrine Mechanisms and EVs
旁分泌是MSCs生物学活性的重要机制。MSCs分泌可溶性蛋白（GFs、细胞因子）和颗粒性介质（EVs）。EVs包括外泌体（30–150 nm）、微囊泡（100–1000 nm）和凋亡小体（>1000 nm），通过转运蛋白质、脂质和RNA调节受体细胞信号通路，介导免疫调节和再生功能。
2.4 Immunomodulation
MSCs具有低免疫原性，低至中度表达主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子，几乎不表达MHC-II和共刺激分子。MSCs根据炎症微环境动态调节免疫应答：高炎症状态下抑制过度免疫激活，低炎症状态下维持免疫稳态。MSCs通过直接细胞接触和分泌可溶性介质及EVs调节先天性和适应性免疫细胞。
2.5 Source-Dependent Functional Differences
组织来源显著影响MSCs的增殖、分泌和免疫调节功能。围产期来源MSCs（如脐带、胎盘）增殖能力最强，BM-MSCs和AD-MSCs增殖能力随供体年龄下降。UC-MSCs分泌更高水平的G-CSF、GM-CSF、HGF、IL-6、IL-8和IL-11，而BM-MSCs表达更多血管内皮生长因子（VEGF）。免疫调节方面，UC-MSCs和AD-MSCs通常比BM-MSCs具有更低免疫原性和更强的免疫调节活性。
3 Mechanisms of Action in Disease Contexts
3.1 Immunomodulation and Anti-Inflammation
MSCs通过恢复Th17/Treg平衡、增强调节性T细胞（Tregs）功能、促进调节性B细胞（Bregs）扩增来调节T和B细胞应答。同时调节巨噬细胞向M2表型极化，抑制中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，诱导耐受性树突状细胞（DCs）。关键介质包括TGF-β、PGE2、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、一氧化氮（NO）、HGF和IL-10。
3.2 Tissue Repair and Regeneration
MSCs通过多向分化直接补充损伤细胞，通过SDF-1/CXCR4等趋化因子轴定向归巢至损伤组织。旁分泌机制中，MSCs来源EVs携带miRNA调节靶细胞增殖、迁移和血管生成，例如miR-146a抑制内皮衰老，miR-214-3p和miR-486增强血管生成。可溶性因子如IGF-2、VEGF、HGF和IGF-1也促进组织修复。
3.3 Metabolic Regulation
MSCs调节糖脂代谢、线粒体功能和肠道菌群。MSCs改善胰岛素敏感性、促进胰岛β细胞修复，并通过调节脂肪酸β氧化和胆固醇代谢减少脂质积累。MSCs来源EVs传递miRNA（如miR-99b-5p、miR-24-3p、miR-627-5p）调节自噬和脂质代谢。MSCs还通过隧道纳米管（TNTs）或EVs转移功能性线粒体，恢复受体细胞生物能量代谢。肠道菌群调节也是MSCs代谢益处的新机制。
4 Disease-Specific Applications: Evidence From Preclinical and Clinical Studies
4.1 Bone and Muscle Diseases
骨质疏松（OP）中，移植的BM-MSCs凋亡后释放含Ras蛋白的凋亡小体，被内源性BM-MSCs吞噬后激活Ras/Raf1/Mek/ERK通路，减少骨丢失并促进骨形成。骨关节炎（OA）中，MSCs来源EVs递送miR-199a-3p发挥抗分解代谢作用，UC-MSCs向软骨细胞转移线粒体恢复氧化还原平衡，缓解疼痛。肌少症中，UC-MSCs及其EVs激活自噬、促进线粒体生物发生，改善肌肉力量和运动耐力。
4.2 Cardiovascular Diseases
心肌梗死（MI）后，BM-MSCs来源凋亡小体通过TFEB介导自噬增强血管生成，改善心功能。UC-MSCs母体节段来源细胞在恢复心功能方面优于其他节段。动脉粥样硬化（AS）中，AD-MSCs来源EVs携带miR-146a抑制Src磷酸化、减轻内皮衰老；BM-MSCs来源外泌体携带miR-21a-5p促进M2巨噬细胞极化，减少斑块形成。心衰中，BM-MSCs来源miR-129-5p靶向TRAF3抑制NF-κB信号，减轻心室重构。
4.3 Immune-Mediated Diseases
类风湿关节炎（RA）中，MSCs抑制破骨细胞生成、减少促炎细胞因子，MSCs来源微囊泡下调软骨降解酶表达。系统性红斑狼疮（SLE）中，BM-MSCs通过中性粒细胞聚集和ICAM-1/Rab11b介导EV释放恢复Th17/Treg平衡；UC-MSCs通过调节肠道菌群-色氨酸-AHR轴缓解疾病。
4.4 Neurological Disorders
阿尔茨海默病（AD）中，BM-MSCs分泌IGF-1、VEGF和Periostin2激活AKT通路，减少Aβ沉积；人MSCs来源EVs经鼻给药减轻神经炎症并改善认知。帕金森病（PD）中，UC-MSCs可化学诱导分化为多巴胺能神经元，增加纹状体多巴胺水平，改善运动功能。MSCs还通过微生物群-肠-脑轴发挥神经保护作用。
4.5 Respiratory Diseases
慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，羊水MSCs（AF-MSCs）预分化后经气管给药促进肺泡再生；UC-MSCs来源EVs减少炎症细胞浸润和肺泡破坏。特发性肺纤维化（IPF）中，BM-MSCs反复气管给药通过下调ZC3H4抑制纤维化；UC-MSCs来源线粒体移植抑制ECM沉积和上皮-间质转化（EMT）。给药途径和剂量显著影响疗效。
4.6 Other Diseases
4.6.1 Renal and Urological Diseases
MSCs及其EVs通过抑制NOD2驱动炎症、NLRP3炎症小体激活和氧化应激，减轻糖尿病肾病（DKD）和急性肾损伤（AKI）。在膀胱疾病中，EVs增强组织修复和抗炎能力。
4.6.2 Endocrine and Metabolic Diseases
糖尿病（DM）中，MSCs通过免疫调节、促进β细胞再生和改善胰岛素敏感性控制血糖。围产组织MSCs加速糖尿病足溃疡愈合。肥胖微环境损害自体MSCs功能，因此同种异体MSCs可能更适合。
4.6.3 Sensory Organ Diseases
MSCs通过分化为视网膜色素上皮（RPE）细胞、递送EVs抑制EMT和纤维化、转移线粒体减轻氧化应激，治疗视网膜变性和青光眼。UC-MSCs来源外泌体抑制晶状体上皮细胞EMT，延缓白内障进展。
4.6.4 Cancer
MSCs通过调节肿瘤微环境（TME）发挥抗肿瘤作用，如BM-MSCs来源miR-125b-5p增强CD8+ T细胞应答。但MSCs也可能促进肿瘤转移和耐药，需根据具体情况谨慎使用。
5 Clinical Translation: Evidence From Human Trials
5.1 Completed and Ongoing Clinical Trials
骨和肌肉疾病中，关节腔注射自体或同种异体MSCs缓解膝骨关节炎（KOA）疼痛并改善功能，Stempeucel完成III期试验。心血管研究中，华通胶MSCs（WJ-MSCs）冠状动脉内移植改善AMI患者左心室功能。神经系统疾病中，laromestrocel（同种异体BM-MSCs）减缓轻度AD患者全脑萎缩。免疫介导疾病中，同种异体UC-MSCs治疗SLE安全，Ryoncil在类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）中达到70%总缓解率。呼吸疾病中，MSCs在ARDS和肺纤维化中显示安全性和初步疗效。内分泌疾病中，MSCs改善T1DM和T2DM血糖控制。
5.2 Safety Profile and Meta-Analyses
一项包含62项RCT、3546例患者的Meta分析显示，MSCs治疗不增加严重不良事件风险，仅出现一过性发热、注射部位反应等。另一项包含42项RCT、2280例患者的系统评价证实UC-MSCs未增加感染、恶性肿瘤、血栓事件或死亡风险。但疗效在不同疾病间不一致，长期安全性数据仍有限。
5.3 Regulatory Approvals and Marketed Products
截至2024—2025年，美国批准Ryoncil（remestemcel-L-rknd），中国批准瑞博生（Rui Bo Sheng）等产品。全球已有超过10种MSCs产品获批，主要适应症包括SR-aGVHD、膝骨关节炎、心肌梗死等。
6 Challenges in Manufacturing and Standardization
MSCs产品面临来源异质性、培养条件差异导致的批间变异、复制性衰老和衰老相关分泌表型（SASP）等问题。静脉给药后70%–90%细胞被肺毛细血管捕获，靶组织分布不足1%–5%，且体内存留时间短。安全性方面需关注肺栓塞和潜在促肿瘤效应。不同国家监管要求不一致，阻碍国际注册和比较。
7 Strategies to Enhance MSCs Potency
7.1 Preconditioning and Priming
缺氧预处理增强MSCs干性和血管生成潜力；IFN-γ和TNF-α炎性启动增强免疫调节功能。药物预处理如二甲双胍、雷帕霉素、烟酰胺单核苷酸（NMN）、白藜芦醇、姜黄素和褪黑素可改善线粒体功能、抗氧化应激和增殖能力。健康生活方式（运动、饮食、睡眠）也有助于维持MSCs功能。
7.2 Genetic Engineering
通过慢病毒转导或CRISPR/Cas9基因编辑，MSCs可过表达治疗性转基因（如CXCR4增强归巢，LIGHT增强抗肿瘤活性），或靶向敲除衰老相关基因。基因工程MSCs在临床前模型中显示增强的治疗效果，但需评估脱靶效应和致瘤风险。
7.3 MSCs-Derived EVs as Alternatives
MSCs来源EVs保留亲本细胞的多数生物活性，具有低免疫原性、不可增殖、易于储存和标准化等优势。预处理或基因修饰可改变EVs的miRNA、蛋白质和脂质载荷，增强其治疗活性。但规模化生产、效力评估和药代动力学仍是临床转化的主要挑战。
8 Conclusions and Future Perspectives
MSCs的治疗作用主要归因于调节炎症和再生微环境，而非长期植入。Ryoncil的批准是MSCs产品临床转化的里程碑，但不能推广至所有产品。未来需建立与作用机制相关的效力检测方法、标准化生产流程和疾病特异性产品。整合单细胞分析、生物标志物和长期随访将改善患者分层和治疗效果。MSCs来源EVs有望成为无细胞治疗的重要补充。
