摘要
背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的特征是分泌蛋白生物合成的异常。全面理解分泌蛋白可能会改善 MASLD 的诊断和治疗。本研究调查了脂钙素 13（LCN13，一种脂钙素家族蛋白）在 MASLD 及其更严重形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的治疗潜力。
方法
我们使用基因表达综汇数据库筛选了与 MASLD 相关的关键脂钙素，分析了小鼠和人类的数据。在整体敲除小鼠和两种小鼠 MASLD 模型中评估了 LCN13 的功能作用。我们研究了 LCN13 对接受高脂和甲硫氨酸 - 胆碱缺乏饮食的 C57BL/6J 小鼠葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、肝脂肪变性和代谢功能障碍的影响。采用的方法包括 Western 印迹法、定量实时聚合酶链反应（qPCR）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、苏木精 - 伊红染色（H&E）和油红 O 染色。此外，我们采用了共免疫沉淀（co-IP）、LC-MS/MS、Western 印迹法和 qPCR 来调查其潜在机制。
结果
在小鼠和人类 MASLD 病例中，LCN13 表达均显著降低。给予重组 LCN13 蛋白（rLCN13）改善了饮食挑战小鼠的肝脂肪变性、炎症和肝细胞损伤状况，而 LCN13 敲除则加剧了这些影响。在机制上，发现 LCN13 通过与 ADRB2 的细胞外环 2（ECL2）相互作用抑制 ERK 信号通路的激活，从而代表了 LCN13 的一个新靶点。这种相互作用抑制了 CD36 表达，影响了脂质转运信号，随后减缓了 MASLD 和 MASH 的进展。
结论
我们的发现突出了 LCN13 在 MASLD 和 MASH 中的保护作用，为这些代谢疾病提供了新的治疗途径。
亮点
- LCN13 是脂钙素家族的一员，在受 MASLD 影响的小鼠和人类中均下调。
- 给予重组 LCN13 蛋白（rLCN13）显著改善了饮食诱导模型小鼠的肝脂肪变性、炎症和肝细胞损伤。相反，LCN13 敲除加剧了这些病理状况。
- LCN13 通过与 ADRB2 结合并下调 CD36 表达水平来抑制 ERK 通路激活，从而通过 ERK 信号级联减少脂肪酸摄取和合成，最终减轻 MASLD 的进展。
- LCN13 蛋白和 ADRB2 的细胞外环 2（ECL2）结构域对于介导 LCN13 和 ADRB2 之间的相互作用至关重要。
通俗摘要
本研究发现，LCN13 对患有 MASLD 和 MASH 的人群的肝脏起着关键的保护作用。它是这样工作的：LCN13 与 ADRB2 受体的特定部分结合，从而减弱 ERK 信号通路。这反过来降低了 CD36 水平，并有助于使肝细胞处理脂肪的方式正常化。我们还在模型中测试了给予重组 LCN13 蛋白，它明显有助于减少脂肪堆积（脂肪变性）和肝脏炎症（脂肪性肝炎），表明它将来可能被开发成一种治疗方法。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可在 Gene Expression Omnibus 中找到，网址为 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo，参考文献编号为 GSET35961、GSE200409、GSE106737 和 GSE48452。
