《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Systemic treatment of cutaneous leishmaniasis: A systematic review and meta-analysis
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背景：皮肤利什曼病（cutaneous leishmaniasis，CL）在既往非流行性欧洲国家中的报告日益增多。尽管该病常具有自限性或可通过局部治疗处理，但在特定情况下仍需系统性治疗。目前指导系统性治疗的证据仍有限且异质性较高。
目的：本系统综述与荟萃分析旨
背景：皮肤利什曼病（cutaneous leishmaniasis，CL）在既往非流行性欧洲国家中的报告日益增多。尽管该病常具有自限性或可通过局部治疗处理，但在特定情况下仍需系统性治疗。目前指导系统性治疗的证据仍有限且异质性较高。
目的：本系统综述与荟萃分析旨在综合现有关于CL系统性治疗方案的相关证据。
方法：检索MEDLINE/PubMed和Embase数据库，纳入截至2026年2月收治的经临床和/或寄生虫学确诊的CL患者，这些患者接受葡甲胺锑酸盐（meglumine antimoniate，MA）、米替福新、唑类药物、喷他脒或脂质体两性霉素B（liposomal amphotericin B，L-AmB）的单药系统性治疗。主要结局为治疗开始后2–7.5个月评估的临床治愈率。采用随机效应荟萃分析估计合并治愈率。对旧世界皮肤利什曼病（OWCL）和新世界皮肤利什曼病（NWCL）以及按利什曼原虫（Leishmania）虫种进行亚组分析。
结果：共纳入83项研究，含96个治疗组和4603例OWCL与NWCL患者。总体而言，研究质量为中等（依据JBI检查表）。长期被多国视为标准治疗的MA，其合并治愈率为59%（95% CI 52%–66%）。L-AmB的治愈率较高，为77%（95% CI 56%–90%），其次为米替福新（75%；95% CI 69%–81%）、伊曲康唑（70%；95% CI 65%–76%）和氟康唑（62%；95% CI 16%–93%）。喷他脒（55%；95% CI 42%–67%）和酮康唑（36%；95% CI 7%–82%）的治愈率较低。按虫种和地区的亚组分析显示，米替福新对OWCL（尤其是L. major）和NWCL（L. braziliensis、L. guyanensis、L. panamensis）均高度有效。米替福新与MA的头对头比较未显示统计学显著差异。L-AmB在NWCL（尤其是L. braziliensis）中同样有效，但缺乏针对其他虫种的证据。
结论：CL的系统性治疗选择显示出不同的疗效。尽管米替福新和L-AmB的治愈率令人鼓舞，但现有比较性证据仍不足以支持治疗推荐。有必要开展充分把握度、高质量且理想情况下按虫种分层的随机对照试验，以加强证据基础。
引言
利什曼病是由利什曼原虫属（Leishmania）原生动物引起的一系列虫媒传播疾病，被世界卫生组织列为被忽视的热带病。主要表型形式包括皮肤型（CL）、内脏型（VL）和黏膜皮肤型/黏膜型（MCL/ML）。CL是最常见的形式，在100多个国家流行，估计每年发生0.7–100万例，3.5亿人面临感染风险。尽管传统上流行于北非、中亚、中东、拉丁美洲和南欧，但由于国际旅行活动增加、强迫迁移以及气候驱动的寄生虫发育加速和白蛉媒介向北扩展，CL在中欧和北欧日益受到关注。
超过20种利什曼原虫可感染人类，历史上分为旧世界（OW）和新世界（NW）虫种。OWCL主要由L. major、L. tropica、L. aethiopica以及日益增多的L. infantum引起；NWCL的主要病原体为L. mexicana、L. amazonensis以及Viannia亚属成员，包括L. braziliensis、L. guyanensis和L. panamensis。CL可能自行消退或可通过局部治疗处理，但对于复杂性CL（即≥4个病灶、病灶≥5 cm、位于功能/美观敏感部位的病灶、免疫功能低下宿主、弥漫型、播散型和难治型）以及涉及Viannia或其他与MCL/ML相关的虫种，需进行系统性治疗。尽管CL很少危及生命，但可导致发病、功能障碍和心理社会困扰。
现有多种系统性药物，包括五价锑剂、米替福新、唑类、喷他脒和脂质体两性霉素B（L-AmB）。尽管锑剂（其中葡甲胺锑酸盐（MA）是全球使用最广泛的药物）自1940年代以来在许多国家一直是利什曼病治疗的传统主要手段，但尚未建立标准化方案，也没有单一药物对所有利什曼原虫虫种同样有效。此外，研究设计异质性高且高质量随机对照试验（RCT）缺乏，限制了治疗推荐的可信度。荟萃分析稀少且因治疗方案和结局指标各异而复杂化。这对临床医生构成重大挑战，常迫使其依赖专家意见或经验性证据。本系统综述与荟萃分析旨在综合现有CL系统性治疗数据，为临床实践提供信息，促进未来指南制定，并支持公共卫生政策决策。
方法
报告指南与方案注册：本系统文献综述按照PRISMA 2020编写，遵循预先定义方案（PROSPERO: CRD420261292193）。
纳入标准：根据PICOS预先设定标准。纳入任何年龄经临床和/或寄生虫学确诊的CL患者，接受以下干预：MA、米替福新、唑类（即伊曲康唑、氟康唑、酮康唑）、喷他脒或L-AmB的单药系统性治疗，剂量方案基于德国CL指南预先定义。仅纳入报告充分剂量信息（即剂量、疗程、给药途径）的研究。将系统性治疗与局部安慰剂联合的研究予以保留，以纳入若干高质量RCT。有或无对照组的研究均符合条件。结局为治疗开始后2–7.5个月评估的临床治愈率。主要结局为治愈，定义为病灶完全再上皮化、完全愈合、瘢痕形成或所有病灶临床治愈。仅纳入报告治疗前患者总数和达到临床治愈患者数的研究。符合条件的研究设计包括RCT、非随机临床试验、观察性研究和病例系列。排除病例报告、综述、荟萃分析、社论、评论和会议摘要。
检索策略与数据收集：检索MEDLINE/PubMed和Embase，时间从建库至2026年2月17日，无语言或地域限制。非英语和非德语文章使用DeepL翻译。西班牙语翻译由母语者审阅；其他翻译未独立验证。两名作者独立筛选标题/摘要；另两名作者独立评估全文合格性，通过共识或必要时由第三名审稿人仲裁解决分歧。两名作者独立提取利什曼原虫虫种、研究地区、入组和治愈患者数、诊断方法、治疗以及参与者/病灶特征等数据。
数据合成：使用R 4.4.1中带logit链接的随机效应广义线性混合模型（GLMM）计算各系统性方案的合并治愈率，考虑研究间真实效应大小的预期变异。结果以合并估计值及Hartung-Knapp校正95%置信区间（CI）呈现。使用I2评估统计学异质性。亚组分析按地区（OWCL vs. NWCL）或最可能的致病利什曼原虫虫种分层结局。虫种归属基于分子鉴定，或不可用时基于研究地区报告的主要虫种。当至少有两项比较性研究时进行头对头比较。基于治疗患者总数和治愈病例数，在R中使用“meta”包计算风险比（RR）的随机效应荟萃分析。
研究质量评估：使用相应的修订版乔安娜布里格斯研究所（JBI）关键评估工具评估方法学质量。两名作者独立评估每项研究；分歧通过共识解决。确定达标标准比例以将偏倚风险（RoB）分类为高（<50%）、中（50–69%）或低（>70%）。使用Egger检验和漏斗图不对称性评估发表偏倚和小研究效应，适用于含≥10个治疗组的荟萃分析。比较性荟萃分析的证据质量使用GRADE评估。
结果
相关文献识别：检索共识别2945条记录（MEDLINE/PubMed n=1286；Embase n=1659）。去除833条重复后，筛选2112条记录并评估425篇全文。43篇非英语全文中，42篇被翻译；1篇不可提取文章被排除。总体排除342篇全文，最终纳入83项研究含96个治疗组。
研究特征：14项研究被分类为高RoB，主要由于内部有效性有限和失访率高；37项为中等，32项为低。49个治疗组来源于RCT，24个来自前瞻性非随机试验，11个来自前瞻性观察性研究，5个来自回顾性研究，7个来自病例系列。27个治疗组涉及OWCL，主要来自伊朗（n=9）和巴基斯坦（n=6）；68个聚焦NWCL，主要来自巴西（n=24）和哥伦比亚（n=14）。一个治疗组包含来自两个地区的输入病例。共纳入4603例确诊CL患者。5个治疗组仅纳入儿童。96个治疗组中，41个报告MA干预，17个米替福新，9个伊曲康唑，6个氟康唑，7个酮康唑，11个喷他脒，5个L-AmB。15项纳入既往接受过抗利什曼治疗的患者。3项研究仅纳入既往治疗人群：2项米替福新研究纳入MA耐药病例，1项MA研究纳入既往米替福新失败患者。60个治疗组将治愈定义为完全再上皮化/上皮化，23个定义为完全愈合、瘢痕形成或所有病灶临床治愈。13个治疗组使用替代定义，但因总体质量较高而保留。
结果合成：总体分析中，MA合并治愈率为59%（95% CI 52%–66%）。L-AmB较高，为77%（95% CI 56%–90%），其次为米替福新75%（95% CI 69%–81%）、伊曲康唑70%（95% CI 65%–76%）和氟康唑62%（95% CI 16%–93%）。喷他脒55%（95% CI 42%–67%）和酮康唑36%（95% CI 7%–82%）较低。除伊曲康唑（I2=0.0%）和L-AmB（I2=37.7%）外，所有药物均显示显著异质性（I2>70%）。限于49个RCT来源治疗组的敏感性分析中，合并效应与总体治愈率一致，但氟康唑（72% vs. 62%）和L-AmB（44% vs. 77%）除外；这些估计因可用治疗组数量有限应谨慎解读。另外两项敏感性分析（排除高RoB研究；限于符合预定治愈标准的83个治疗组）结果与主要分析一致。
亚组分析：按OWCL和NWCL分层的亚组分析中，排除1项包含两种地区病例的研究。在OWCL中，MA合并治愈率低，为43%（95% CI 28%–60%）。米替福新较高（80%；95% CI 52%–93%），其次为氟康唑（73%；95% CI 34%–93%）和伊曲康唑（70%；95% CI 63%–76%）。L-AmB证据限于1项研究，治愈率为85%。酮康唑（27%；95% CI 0%–100%）结果高度异质，包括1项报告完全治疗失败的研究。在NWCL中，MA合并治愈率高于OWCL（62%；95% CI 54%–70%）。米替福新和L-AmB治愈率分别达74%（95% CI 67%–79%）和75%（95% CI 43%–92%），但4项L-AmB研究中有1项报告低至44%。喷他脒仅在NWCL中评估，合并估计与总体分析相同。唑类在NWCL中的证据有限：伊曲康唑和氟康唑各仅1个治疗组（治愈率分别为73%和5%），酮康唑显示显著异质性（37%；95% CI 6%–84%）。
总体而言，69个治疗组通过分子方法（n=39）和/或说明研究地区主要虫种（n=32）确定致病利什曼原虫虫种。对于OWCL相关的L. major和L. tropica，MA疗效低至中等，合并治愈率分别为49%（95% CI 34%–65%）和38%（95% CI 24%–55%）。米替福新显示相对中高疗效，分别为81%（95% CI 64%–91%）和55%（95% CI 46%–65%）。L-AmB仅在1项L. tropica研究中评估，治愈率为85%。对于L. major，三种唑类疗效相当，为59%–65%。然而，在唯一1项L. tropica研究中，酮康唑完全未能治愈。在NWCL相关虫种中，MA对L. braziliensis、L. guyanensis和L. panamensis的合并治愈率为55%–62%，而唯一1项L. amazonensis研究所有患者均治愈。米替福新显示一致的高合并治愈率，为66%–80%。L-AmB研究仅限于L. braziliensis，治愈率较高（73%；95% CI 52%–87%）。喷他脒对L. guyanensis和L. panamensis显示中等疗效，分别为51%（95% CI 46%–57%）和59%（95% CI 46%–70%），但对L. braziliensis仅33%（95% CI 23%–45%）。唑类证据有限且结局高度不一致。
头对头比较：仅有限数量的比较性研究可用，均来自NWCL，允许进行两项头对头荟萃分析。7项RCT直接比较MA和米替福新，在6–7个月时使用完全再上皮化的统一结局评估最终治愈。尽管RR偏向米替福新，但差异未达统计学显著（RR 1.17；95% CI 0.97–1.42）。证据确定性评为极低，因低RoB研究数量有限、不精确（95% CI 0.97–1.42）和异质性（I2=73.2%）。按虫种分层的亚分析中，排除报告L. braziliensis的研究后，米替福新显著优于MA（RR 1.23；95% CI 1.05–1.45）。2项研究（含1项RCT）比较喷他脒与MA。尽管喷他脒似乎疗效较低，但差异不显著（RR 0.68；95% CI 0.32–1.43）。证据确定性评为极低，因显著异质性（I2=87.5%）和不精确。
质量评估：由于正式发表偏倚评估限于各治疗特异性总体荟萃分析，仅评估MA、米替福新和喷他脒。Egger检验未显示MA（p=0.186）或喷他脒（p=0.286）漏斗图不对称，但米替福新提示不对称（p<0.001）。较小的米替福新治疗组（<50名参与者）更常在OWCL中进行（4/8 vs. 1/9），且较少来源于RCT（4/8 vs. 6/9）。
讨论
本系统综述与荟萃分析综合了83项关于CL系统性治疗的研究。数十年来，五价锑剂在许多流行地区被用作一线系统性CL治疗。本研究中，在OWCL中MA总体显示低至中等疗效，虫种特异性结局各异，可能反映MA反应性和自发消退的虫种间差异。一项高效L. major研究因随访时间短被排除。在NWCL中疗效较高，支持在特定环境中使用。MA的局限性包括疗效变异、局部耐药性上升以及显著的肾毒性和心脏毒性，这对其作为标准治疗的地位提出质疑。
L-AmB是许多地区VL的首选治疗；其在CL中的使用为标签外用药，主要从VL经验外推。尽管研究结果提示潜在疗效，但专门CL研究数量少限制了解读。尽管如此，研究结果与既往荟萃分析大致一致。尽管L-AmB可能是有前景的替代方案，但其毒性、>25°C温度下稳定性有限、给药途径不便以及缺乏皮肤渗透数据使其作用仍有争议。亟需更多评估其虫种特异性疗效的RCT。
米替福新已获FDA批准用于L. donovani相关VL、L. braziliensis?/L. guyanensis?/L. panamensis相关CL以及L. braziliensis相关ML，在本分析中显示最一致的疗效，在OWCL和NWCL中合并治愈率稳定，证据基础相对较大。这很重要，因为治疗决策常依赖地区主要虫种而非虫种确认。米替福新对OWCL的良好疗效在L. tropica研究中似乎减弱。尽管生物学特征可能促成此发现，但应谨慎解读，因2项可用研究调查了完全或部分MA耐药病例，提示本质上更难治疗的病灶。OWCL中无米替福新与锑剂的头对头比较，凸显关键研究空白。NWCL中，头对头比较显示米替福新与MA无显著差异，与既往荟萃分析证明米替福新非劣效性一致。尽管体外数据提示L. braziliensis因米替福新转运复合物表达降低而敏感性下降，但本研究治愈率表明即使对该虫种也有不可忽视的疗效。因此，米替福新似乎是有前景的选择，在不同CL环境中具有广泛疗效，并具有良好安全性和口服给药优势。然而，Egger检验（p<0.001）提示小研究效应，可能反映发表偏倚及较小研究中有利结局优先发表导致的合并疗效潜在高估。同时，研究地区和设计的差异也提示真实研究间异质性。这些结果应适当谨慎解读。
唑类可用于选定OWCL和NWCL虫种的挽救治疗，尽管证据零散。伊曲康唑和氟康唑在OWCL中的数据最可靠。在NWCL中，1项研究报告氟康唑对L. guyanensis近乎完全失败，而另1项研究中伊曲康唑达73%治愈率。此差异可能反映伊曲康唑更有利的组织和细胞内分布。尽管既往荟萃分析报告三种唑类疗效相当且适中，但本研究未证实酮康唑的此发现，可能反映研究纳入差异和/或酮康唑研究的显著异质性。值得注意的是，伊曲康唑显示接近零的研究间异质性，提示一致的疗效估计，可能反映证据的临床多样性有限。良好的安全性和口服给药是主要优势，可能抵消较长治疗时间，提示一旦疗效被明确确立，唑类可能成为选定环境中的实用替代方案。
喷他脒的证据限于NWCL。既往研究报告其治愈率与MA相当，与本研究头对头分析一致。然而，显著研究异质性和不可逆毒性的潜在风险限制了该化合物的治疗可靠性。因此，其使用最好保留于选定情况，如其他治疗选项失败后。
尽管本荟萃分析聚焦治疗疗效，临床决策还应考虑疗效、毒性和给药途径之外的因素。监管批准、可及性和治疗成本的考虑在资源有限的流行地区尤为重要，MA因其低成本广泛可及而仍广泛使用。相比之下，米替福新和L-AmB的使用常受高采购成本和获取受限的制约。改善CL质量保证药物的公平获取需要更好的全球采购协调和供应规划。
本研究的主要局限性是高质量（随机）比较性研究稀缺以及大多数药物显著的异质性（I2>70%）。此异质性可能是多因素的，反映结局报告差异、药物内特定制剂和生物学因素差异。仿制药制剂相关变异对L-AmB可能尤为重要，因为粒径、药物-脂质结合和组织分布差异可影响药物药代动力学和疗效。尽管协调CL试验方法学的努力正在进行，标准化研究设计的实施仍属必要。为加强有效性，本研究仅纳入报告治疗和治愈患者数的研究，避免混合符合方案和意向治疗结局。此外，排除治疗开始后2个月前和7.5个月后评估的结局，通过考虑CL自愈差异提高了可比性。剩余异质性可能进一步反映虫种特异性效应以及药物、宿主和病灶相关特征。
结论：本系统综述与荟萃分析提示CL系统性治疗疗效各异，米替福新获得最一致的估计支持。尽管米替福新以及可能L-AmB在OWCL和NWCL中的治愈率令人鼓舞，但仍需充分把握度、标准化且理想情况下按利什曼原虫虫种分层的RCT，以阐明比较性证据。
