在3例PMM2-CDG成人患者中评估GLM101的安全性、耐受性及对共济失调影响的II期开放标签研究结果

《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Results From a Phase 2, Open-Label Study Evaluating the Safety, Tolerability, and Effect on Ataxia of GLM101 in Three Adult Patients With PMM2-CDG

　　

磷酸甘露糖变位酶2型先天性糖基化障碍（PMM₂-CDG）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由PMM₂缺陷引起，该缺陷损害甘露糖-6-磷酸转化为甘露糖-1-磷酸（M1P），并破坏N-连接糖基化。该病通常表现为多系统疾病，其中以共济失调为突出表现的小脑综合征可通过国际协作共济失调评估量表（ICARS）进行评估。GLM101是一种处于临床开发阶段的脂质体M1P底物替代疗法。研究人员报告了来自一项评估GLM101疗效、安全性和耐受性的II期研究（NCT05549219）中三例成人患者在方案规定时间点内及额外时间点的结果。PMM₂-CDG患者接受每周30 mg/kg GLM101输注，持续24周。共济失调作为标准临床实践通过ICARS进行测量。计算了相对于基线的绝对变化和百分比变化。报告的额外结果包括总体变化印象量表（照护者和临床医生）和安全性。三例成人患者（1男2女）完成了24周治疗。平均（标准差）基线ICARS为50.7（19.0），第12周和第24周相对于基线的平均（标准差）变化分别为?14.0（7.2）和?17.7（3.1）。所有ICARS亚域均观察到改善。所有患者和临床医生均报告总体临床改善。GLM101耐受性良好，未发生严重不良事件。一例患者报告了输注相关反应，无需中断治疗。安全性结果未显示不良趋势。总之，GLM101耐受性良好，并显示出具有意义的临床获益潜力。这些发现支持在PMM₂-CDG患者中继续评估GLM101。

磷酸甘露糖变位酶2型先天性糖基化障碍（PMM₂-CDG）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，由PMM₂酶缺乏引起，导致甘露糖-6-磷酸向甘露糖-1-磷酸（M1P）转化受阻，进而破坏N-连接糖基化，影响众多糖蛋白的正常合成。患者常表现为多系统受累，其中以小脑性共济失调为突出特征的小脑综合征是致残的重要原因。目前该病尚无批准的特异性治疗，甘露糖补充治疗被证实无效，临床管理以对症支持为主。国际协作共济失调评估量表（ICARS）已被验证可用于PMM₂-CDG的共济失调评估。GLM101是一种将M1P包裹于脂质体中的底物替代疗法，旨在补充细胞内M1P水平。本研究为一项II期开放标签试验（NCT05549219），评估GLM101在不同剂量下对PMM₂-CDG患者的疗效、安全性与耐受性。本报告呈现了其中接受30 mg/kg每周给药的三例成人患者的24周治疗结果及停药后随访情况。该论文发表于《Journal of Inherited Metabolic Disease》。

研究人员开展的研究中，样本来自西班牙巴塞罗那Hospital Sant Joan de Déu单中心，三例成人患者（S01、S02、S03）经基因和/或酶学确诊，其中S01和S02为同胞。三例患者每周接受一次GLM101 30 mg/kg静脉输注，共24周。主要评估工具为ICARS，在基线、第12周、第24周和第28周（停药后4周）进行评分，计算总评分及各亚域（姿势步态、肢体协调、言语、眼动）的变化。同时采用患者/照护者及临床医生总体变化印象（GIC）量表（7分制）和安全性监测（不良事件、输注相关反应、实验室检查、生命体征、心电图）作为次要指标。数据分析为描述性统计。S03因基线ICARS第8、9项操作不当，相关项目被排除。

三例患者均完成了24周治疗。平均基线ICARS为50.7（SD 19.0），第12周平均改善14.0分，第24周平均改善17.7分；停药后第28周平均改善14.3分，其中两例出现向基线回退趋势。各亚域分析显示，肢体协调功能改善最为显著，平均变化?11.3分（基线26.3），其次为言语（?1.3）、眼动（?1.0）和姿势步态（?4.0）。所有亚域均见不同程度改善，但姿势步态亚域存在天花板效应，最严重患者S02基线该亚域已达29/34，限制了对改善的区分度。GIC方面，患者/照护者和临床医生在第24周的平均评分分别为1.7和1.3，均提示临床改善，其中两例患者/照护者与临床医生评估一致。安全性方面，无严重不良事件，所有不良事件均为轻中度；一例患者出现输注相关反应（腹痛、呕吐、结膜充血）经短暂甲基泼尼松龙处理缓解；一例患者出现与治疗相关的间歇性高脂血症和瘙痒。实验室、生命体征、心电图等均未发现不良趋势。

研究结果显示GLM101在24周内耐受性良好，且能带来有临床意义的共济失调改善。尽管样本量仅3例，但改善在不同基线严重程度的患者中均可见，且患者和临床医生报告的获益超出了ICARS所涵盖的范围，如注意力和整体功能改善。讨论指出，ICARS在PMM₂-CDG中应用价值明确，但存在天花板效应和部分项目相互依赖；其他量表（如SARA）未涵盖眼动功能，可能不适用。治疗中断后部分患者评分回升，提示持续治疗的必要性。此外，GLM101可能通过M1P/甘露糖经葡萄糖转运体（如GLUT-1）间接跨越血脑屏障，从而产生中枢效应。研究结论：GLM101在PMM₂-CDG成人患者中显示良好的耐受性并具有改善共济失调和功能性神经症状的潜力，支持继续开展更大规模、更长期的临床研究，并应探索早期治疗以最大化获益。