早期药物开发中评估生物标志物预测性的自适应试验设计

《Statistics in Medicine》：Adaptive Trial Designs for Assessing Predictiveness of a Biomarker in Early Phase Drug Development

　　

生物标志物识别在精准医学中扮演着关键角色，其中治疗根据患者的内在因素进行定制。预测性生物标志物可用于识别更可能从治疗中获益的患者。然而，识别和验证此类生物标志物带来了巨大的统计学和实践挑战，尤其是在小样本情境下。已有多种方法被提出用于评估生物标志物是否具有预测效应，包括平均Kolmogorov-Smirnov方法（Average Kolmogorov-Smirnov Approach, AKSA），与其他替代方法相比，该方法在推断方面展现出改善的操作特征。然而，当样本量较小且各治疗组间不平衡时，统计功效仍然有限。通过样本量的自适应富集可以提高功效，尤其是当治疗组样本量小且不平衡时。研究人员提出了一种自适应设计，以在小样本条件下提高检测预测效应的功效。现有的自适应生物标志物设计主要集中在试验富集上，例如，根据期中评估的治疗-生物标志物交互作用调整入组标准，或细化用于将人群分为生物标志物阳性或阴性（即那些更可能或更不可能对治疗产生反应的患者）的生物标志物阈值。很少有设计明确涉及利用期中分析正式宣布生物标志物的预测效应。期中分析框架通过在研究的初始计划样本量下引入预先计划的评估，使得对生物标志物预测效应的评估更加可靠，否则该研究可能因患者数量有限而功效不足。基于期中结果，试验可能（i）已有足够证据宣布生物标志物具有预测性，（ii）因明显缺乏预测效应证据而提前终止，或（iii）进入“扩展阶段”，招募额外患者队列以提高最终分析的检验功效。所提出的框架解决了关键方法论挑战，包括期中决策规则、确定期中后样本量增加的幅度和分配、控制I类错误率，以及在最终分析中实现有意义的统计功效增益。此外还考虑了未知生物标志物分布的影响。这些挑战通过模拟研究进行探索，其中在不同设计配置（改变决策边界和扩展规模）和不同真实预测及预后效应情景下，展示了期中分析和最终分析的属性。评估指标包括统计功效、I类错误控制和期中决策特征。结果可为纳入期中分析以评估生物标志物预测效应的试验设计提供参考，从而实现统计高效且校准良好的决策。

精准医学的核心理念是根据患者内在特征定制治疗，而生物标志物（biomarker）在这一过程中发挥着关键作用。预测性生物标志物（predictive biomarker）能够识别出更可能从特定治疗中获益的患者亚群。然而，在早期药物开发阶段，样本量通常较小且治疗组间分配往往不平衡，识别和验证此类生物标志物面临显著的统计学和实践挑战。已有方法如平均Kolmogorov