《Statistics in Medicine》：Bias in Meta-Analytic Modeling of Surrogate Endpoints in Cancer Screening Trials
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在元分析建模中，主要终点与替代终点之间的函数关系是利用一系列已完成临床试验的汇总数据进行估计的。元分析模型中的参数用于评估所提议替代终点（surrogate endpoint）的质量。近期，元分析模型已被用于评估晚期癌症发病率（late-stage cance
在元分析建模中，主要终点与替代终点之间的函数关系是利用一系列已完成临床试验的汇总数据进行估计的。元分析模型中的参数用于评估所提议替代终点（surrogate endpoint）的质量。近期，元分析模型已被用于评估晚期癌症发病率（late-stage cancer incidence）是否可作为癌症筛查试验中癌症死亡率（cancer mortality）的替代终点。元分析模型面临的一个主要挑战是，试验水平估计不确定性（trial-level estimate uncertainty）会影响替代性（surrogacy）评估，因为每项试验仅提供主要终点和替代终点的估计值，而非其真实参数值。在本研究中，研究人员通过模拟和理论证明，试验水平估计不确定性可能使元分析模型的结果偏向于阳性发现，即偏向于支持替代终点的质量。研究人员重点关注癌症筛查试验和晚期发病率替代终点。研究人员重新评估了卵巢癌筛查试验中主要终点与替代终点之间的相关性。研究人员的发现表明，已完成的试验关于晚期发病率替代终点的质量只能提供有限信息。这些结果支持将元分析回归的使用限制在模型纳入试验水平估计不确定性的情形。
该研究发表于《Statistics in Medicine》。
癌症筛查旨在通过早期发现肿瘤降低死亡率，但以癌症特异性死亡率作为主要终点（primary endpoint）的临床试验需要很长的随访时间和很大的样本量。为加速疗效评价，晚期癌症发病率（late-stage cancer incidence）被认为是替代终点（surrogate endpoint）。已有研究使用元分析建模（meta-analytic modeling）估计主要终点与替代终点之间的函数关系，并以回归斜率及关联显著性判断替代终点质量。此类模型的关键问题是：每项试验只能提供两个终点的估计值，试验水平估计不确定性（trial-level estimate uncertainty）可能影响替代性结论。已有一些基于卵巢癌、结直肠癌等筛查试验的元分析回归报告了阳性斜率，并将其解释为晚期发病率可作为死亡率的替代终点。研究人员认为，这些结论需要重新检验。
研究人员设计了四种试验参数情景：情景1为对照与筛查组参数完全相同，即筛查对晚期发病率和死亡率均无影响；情景2为筛查降低晚期发病率但不降低死亡率；情景3为筛查同时改变晚期发病率和死亡率；情景4为筛查不改变晚期发病率但降低死亡率。随后基于这些情景构造多组模拟，每个模拟生成多项试验，并用回归模型检验斜率参数是否为零，重复模拟后计算斜率均值与原假设被拒绝的频率。模拟结果显示：在情景A和情景B中，试验本身不含任何关于替代终点关系的信息，但零假设分别以94%和86%的比例被错误拒绝，形成假阳性结论；在情景C和情景D中，斜率估计存在明显偏倚，情景C的I类错误升至17%，情景D在较大试验样本量下降至7%。散点图进一步显示，估计的死亡率下降与估计的晚期发病率下降在抽样分布上呈正相关。
4 模拟：上述结果表明，即使所有试验的真实关系为零，试验水平估计不确定性也可造成回归斜率正向偏倚，并导致对替代终点质量的错误肯定。加权回归并不能解决该问题，因为各模拟中试验样本量相等。
5 解析结果：研究人员利用中心极限定理与Delta方法推导估计量的联合渐近分布，证明在对照臂和筛查臂中晚期诊断死亡概率均高于早期诊断死亡概率的一般条件下，估计量的渐近协方差为正。因此，模拟中观察到的正向偏倚不是特定参数选取所致，而是具有一般性的理论性质。
6 卵巢癌筛查试验中的元分析回归：研究人员使用四项卵巢癌筛查试验的数据，包括PLCO、UKCTOCS（USS）、UKCTOCS（MMS）和UKOCST（CA-125），构造各试验参数估计的90%置信区域，并对抽样分布相关系数分别取0.1、0.66和0.9进行敏感性分析，其中0.66来自NLST受试者水平分析。结果显示，PLCO与UKCTOCS（USS）在考虑的所有相关系数取值下，置信区域均包含无效应点；UKCTOCS（MMS）的置信区域在所有设定下也包含无效应点；UKOCST（CA-125）因样本量较小，置信区域覆盖性质可能达不到名义90%水平。这说明，试验水平估计不确定性足以产生先前报告中的阳性斜率，仅凭估计值之间的正相关不能证明晚期发病率是可靠的死亡率替代终点。
讨论部分指出，肿瘤分期与致死率高度相关并不必然意味着干预改变分期就一定会改变死亡率，存在“替代悖论”。分层贝叶斯模型原则上可纳入试验水平估计不确定性，但在癌症筛查领域面临缺少受试者水平数据和可用试验数量有限等障碍。已有相关研究比较了忽略不确定性的线性模型与贝叶斯分层模型，发现线性模型对预测终点效应给出过于乐观的不确定性估计；本研究进一步支持应纳入试验水平不确定性。研究局限包括：未考虑不同筛查方式可能具有不同的主要终点-替代终点函数形式，也未处理各试验随访时间不同造成的影响。研究结论为：已完成试验对晚期发病率替代终点质量提供的信息有限，元分析回归应限制在能够将试验水平估计不确定性纳入模型的情形中；若无法做到，应采用其他替代终点评估方法，并在呈现元分析结果时明确显示试验水平估计不确定性。
