SAK3，一种Cav3.1增强因子，通过调节SphK1/S1P信号通路，在帕金森病模型中改善线粒体功能并促进神经元存活

《npj Parkinson's Disease》：SAK3, a Cav3.1 enhancer facilitates mitochondrial function and neuronal survival in Parkinson’s disease models by modulating the SphK1/S1P signaling cascade

　　

摘要

帕金森病（PD）与多巴胺能神经元的丢失有关，这种丢失与钙失衡密切相关。尽管钙通道阻滞剂的治疗效果有限，但SAK3是一种已知的T型钙通道Cav3.1的选择性增强剂。虽然SAK3具有神经保护潜力，其在帕金森病中的具体作用机制尚不清楚。我们发现，在帕金森病模型和患者组织中，作为黑质中主要T型钙通道的Cav3.1表达水平下调。在预处理实验中，SAK3恢复了Cav3.1的功能，改善了运动障碍、神经元存活率和线粒体完整性。代谢组学分析表明，SAK3促使代谢途径向甘氨酸/丝氨酸方向转变，并增强了线粒体的氧化磷酸化过程。从机制上讲，SAK3通过激活SphK1/S1P/Akt通路来促进钙内流，从而增强线粒体功能——稳定膜电位、提高氧化磷酸化水平并重新平衡细胞凋亡相关因子。总体而言，我们的研究表明SAK3的作用与Cav3.1的激活有关；它通过调控SphK1/S1P信号通路在帕金森病模型中发挥保护作用，进而稳定线粒体结构并抑制细胞凋亡。这些发现揭示了与Cav3.1激活相关的潜在下游效应通路，并将SphK1/S1P网络确定为帕金森病治疗的潜在靶点，值得进一步研究。