综述：RAS靶向治疗胰腺癌

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：RAS-targeted therapies for pancreatic cancer

　　

胰腺腺癌（PDAC）是一种由RAS驱动的癌症，预后极差。尽管在其他癌症中，随着靶向治疗和免疫疗法的发展取得了巨大进展，但细胞毒性化疗仍然是PDAC的主要治疗手段。几十年来，由于缺乏可识别的结合口袋，RAS靶向疗法的开发停滞不前。然而，最近对开关-II口袋（switch-II pocket）的突破性发现使得KRASG12C抑制剂的开发成为可能，这些抑制剂已在许多携带该突变的癌症（包括PDAC）中显示出有效的肿瘤控制效果。此外，一项近期评估泛RAS抑制剂daraxonrasib的临床试验显示，在既往接受过治疗的转移性PDAC患者中，其生存期延长超过传统化疗的两倍。这些令人鼓舞的结果标志着PDAC治疗迎来了新的希望曙光。在本综述中，研究人员提供了关于RAS抑制剂在PDAC中治疗格局的最新概述，并讨论了与这些新型疗法相关的未来挑战。

引言

RAS基因家族（包括 KRAS、NRAS 和 HRAS）被认为是人类癌症中最重要的致癌基因之一。RAS蛋白是主要信号通路的关键调控因子，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）通路，从根本上控制细胞增殖、分化和存活。KRAS突变影响90%的胰腺腺癌（PDAC），但由于RAS蛋白结构近乎球形且缺乏深疏水口袋，曾长期被视为“不可成药”靶点。开关-II口袋（switch-II pocket）的发现使靶向KRAS^G12C的小分子抑制剂成为可能，开启了RAS靶向治疗的新纪元。

RAS的历史性不可成药性

RAS蛋白作为小GTP酶，通过调控下游信号通路发挥功能。历史上，直接靶向KRAS的努力因以下原因而失败：RAS与鸟嘌呤核苷酸（GDP/GTP）的结合亲和力极高，难以通过竞争性抑制剂置换；RAS蛋白表面相对光滑，缺乏适合小分子结合的口袋；效应器结合界面构象动态多变，难以破坏其与下游效应器的相互作用。

开关-II口袋与G12C突破

2013年，Ostrem等人报道了选择性靶向KRAS^G12C突变半胱氨酸残基的小分子。这些化合物优先结合于非活性GDP结合构象下的隐蔽开关-II口袋（switch-II pocket），变构改变核苷酸偏好和效应器相互作用，从而阻止下游信号激活。这一发现推动了sotorasib和adagrasib等KRAS^G12C抑制剂的临床开发。然而，由于PDAC中更常见的KRAS^G12D和KRAS^G12V缺乏反应性半胱氨酸残基，促使了下一代RAS抑制剂的研发。

泛RAS抑制剂（PAN-RAS inhibitors）的开发与机制

泛RAS抑制剂旨在靶向多种RAS亚型，通过抑制致癌性RAS驱动因子和补偿性野生型RAS活性来限制适应性通路再激活。代表药物daraxonrasib（RMC-6236）通过招募亲环蛋白A（cyclophilin A）至活性GTP结合的RAS形成非共价三复合物，干扰下游效应器结合。其他在研药物包括ERAS-0015（口服泛RAS分子胶）和ERAS-4001（选择性靶向KRAS）。

超越KRAS^G12C的等位基因选择性RAS抑制剂

针对PDAC中高发的KRAS^G12D突变，多种策略被开发。MRTX1133是一种强效非共价KRAS^G12D抑制剂，可同时结合非活性和活性状态，但其临床开发因药代动力学不佳而终止。Zoldonrasib（RMC-9805）是一种首创的口服共价三复合物RAS(ON)抑制剂，选择性靶向KRAS^G12D的活性GTP结合状态，早期数据显示与抗PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）疗法协同作用。VS-7375是一种选择性双态抑制剂。此外，靶向蛋白降解剂如setidegrasib（ASP3082）通过PROTAC技术促进KRAS^G12D泛素化降解。

KRAS^G12C抑制剂在PDAC中的临床活性

尽管KRAS^G12C突变仅见于1%-2%的PDAC患者，但sotorasib和adagrasib在经治患者中显示出疗效。下一代药物如glecirasib在32例经治PDAC患者中实现46.9%的客观缓解率（ORR）和10.8个月的中位总生存期（mOS）。其他药物如olomorasib、garsorasib和divarasib也展现出约40%的ORR。

KRAS^G12D抑制剂在PDAC中的临床活性

Zoldonrasib在40例经治PDAC患者中达到30%的ORR和80%的疾病控制率（DCR），86%的患者循环肿瘤DNA（ctDNA）下降超50%。Setidegrasib在21例患者中实现24%的ORR和10.3个月的mOS。在初治患者中，HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇方案显示出60%的确认ORR。

泛RAS抑制剂在PDAC中的临床活性

Daraxonrasib在经治PDAC患者中表现出显著疗效。在RASolute-302 III期研究中，daraxonrasib相比化疗显著改善总生存期（OS）（13.2 vs 6.6个月，HR 0.40）和无进展生存期（PFS）（7.3 vs 3.5个月，HR 0.49）。基于此，美国FDA迅速授予其扩大访问治疗方案。RASolute-303试验正在评估其在一线治疗中的效果。

耐药机制

耐药机制包括：原发性耐药相关共突变（如 KEAP1、SMARCA4、CDKN2A）；获得性突变导致药物结合破坏或增强RAS-RAF相互作用；野生型RAS通路上调；上皮间充质转化；YAP/TAZ/TEAD信号通路激活。值得注意的是，即使在获得性耐药情况下，肿瘤仍依赖RAS/MAPK信号通路，为联合治疗策略提供了依据。

克服耐药的联合策略

联合化疗利用了KRAS抑制选择性耗竭基底样亚型后经典亚型对化疗的敏感性。Daraxonrasib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇在一线治疗中达到58%的ORR。化疗免方案方面，zoldonrasib联合daraxonrasib在二线治疗中实现50%的ORR和9.6个月的mPFS。RAS抑制联合免疫治疗可通过重塑免疫微环境增强疗效。此外，针对MTAP缺失患者的PRMT5抑制剂联合RAS抑制也显示出协同效应。

未来方向

RAS抑制剂已彻底改变了转移性PDAC的治疗格局。尽管初步临床成功令人鼓舞，但管理治疗毒性和理解耐药机制对于维持长期获益至关重要。多种联合策略正处于临床前和早期临床评估阶段，预示着PDAC治疗转折点的到来。