《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Early-onset adenocarcinomas of the distal esophagus, gastroesophageal junction, and stomach: a systematic review and meta-analysis of 45 studies
背景（Background）：年龄小于50岁诊断的远端食管、胃食管连接部（gastroesophageal junction, GEJ）和胃腺癌的发病率正在上升，且早发性疾病可能具有独特的表型。目前仍缺乏对早发性和平均发病年龄疾病之间临床病理学和分子差异的综合合成。
材料与方法（Materials and methods）：研究人员开展了一项符合2020年系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）的系统综述，并采用DerSimonian–Laird随机效应模型对观察性研究进行荟萃分析，比较早发性（<50岁）与平均发病年龄的远端食管、GEJ/贲门和胃腺癌。共纳入45项研究（35项临床病理或流行病学队列，涵盖超过650,000例患者，以及10项分子队列）。在分子特征明确的队列中计算了合并优势比（odds ratio, OR）及其95%置信区间（confidence interval, CI）。
结果（Results）：早发性疾病与晚期分期（OR 1.39，95% CI 1.26-1.54）、印戒细胞组织学（OR 2.52，95% CI 1.84-3.47）、同时性远处转移（OR 1.20，95% CI 1.04-1.38）、高级别肿瘤（OR 1.61，95% CI 1.23-2.11）和女性性别（OR 1.29，95% CI 1.14-1.44，P = 0.001）相关。在分子特征明确的早发性肿瘤中，弥漫型组织学（OR 2.26）、钙黏蛋白1（E-钙黏蛋白基因）[cadherin 1, CDH1]改变（OR 2.92）和胚系致病性变异（OR 2.00）富集，而微卫星不稳定-高（microsatellite instability-high, MSI-H）（OR 0.17）和肿瘤突变负荷-高（tumor mutational burden-high, TMB-H）（OR 0.37）则减少。仅限于GEJ肿瘤的亚组证实了印戒细胞富集（OR 1.87，I2 = 2%）。
结论（Conclusions）：早发性远端食管、GEJ和胃腺癌似乎代表一种独特的临床病理学和分子表型，其特征为侵袭性组织病理学、基因组稳定型/CDH1相关谱系的富集，以及可能更频繁的遗传易感性。这些发现可能为年龄意识诊断路径、胚系评估和未来治疗研究提供信息。
引言（Introduction）
近年来，远端食管、胃食管连接部（GEJ）和胃腺癌的流行病学发生了显著变化。尽管全球胃癌总体发病率有所下降，但在50岁以下人群中，GEJ和远端食管腺癌的发病率正在上升。临床肿瘤医生越来越多地遇到晚期且具有侵袭性组织学特征的年轻患者。这究竟是年龄分布的简单改变，还是具有不同基因组驱动因素、免疫背景和治疗脆弱性的生物学独特疾病，是一个具有重大临床和公共卫生意义的问题。既往个体研究结果相互矛盾：一些大型癌症中心系列研究显示年轻患者中印戒细胞组织学、腹膜播散和IV期疾病显著富集，而一些基于人群的登记研究则提示差异较小且年轻患者总生存期反而更好。最近的多组学分析开始协调这些观察结果，证明基因组稳定型（genomically stable, GS）、钙黏蛋白1（E-钙黏蛋白基因）[CDH1]相关的弥漫型生物学在早发性疾病中比例过高。因此，研究人员对45项纳入研究进行了全面的系统综述和荟萃分析，整合了远端食管、GEJ/贲门和胃腺癌的临床病理学、流行病学和分子队列。
材料与方法（Materials and methods）
**协议与报告标准**：本研究按照PRISMA 2020声明设计、实施和报告，并提供了完整的27项检查清单和PRISMA流程图。审查问题采用人群、暴露、比较、结局（Population, Exposure, Comparator, Outcomes, PECO）框架构建，因为暴露因素（诊断时的实足年龄）属于观察性变量。
**PECO框架与资格标准**：纳入人群为年龄≥18岁、经组织学确诊的远端食管、GEJ（含Siewert I-III型）、胃贲门或胃腺癌患者；排除食管鳞状细胞癌。早发性定义为年龄<50岁，同时保留其他阈值（≤40、≤45、≤55）并在敏感性分析中处理。比较组为年龄≥各研究自身阈值的患者。主要临床病理特征包括晚期分期（III-IV期）、印戒细胞组织学、同步远处转移（M1）、高级别（G3/G4）和女性性别；次要分子标志物包括CDH1改变、MSI-H、TMB≥10 mut/Mb以及癌症易感基因胚系致病性/可能致病性（P/LP）变异。
**信息源与检索策略**：检索了MEDLINE/PubMed、SCOPUS和Cochrane CENTRAL三个主要数据库（建库至2026年3月），并补充了ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP和参考文献追溯。检索策略结合医学主题词和自由文本词，分为年龄、解剖部位和特征/标志物三个模块。
**研究选择**：记录在Zotero中按数字对象标识符、PubMed标识符和标题加第一作者去重。两名评审员独立筛选标题/摘要和全文，分歧通过协商解决。从931条数据库记录、25条补充来源和104条精选摘要中去除264条重复后，最终保留45项研究。
**数据提取**：两名评审员使用预制的Excel表单独立提取数据，涵盖研究元数据、参与者元数据、组织病理学、分子特征和结局。对于重叠队列，仅保留最新/最大数据集。
**质量与偏倚风险评估**：采用适应队列和病例对照设计的纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评分，总分0-9分。45项研究的中位分为8分（范围7-9），无研究因质量而被排除。
**统计分析**：效应量选择比值比（OR），采用DerSimonian–Laird随机效应逆方差模型进行合并，τ2采用矩法估计；异质性通过Cochran’s Q和I2统计量评估；发表偏倚采用Egger回归和漏斗图检查（仅晚期分期结局满足k≥10）。预设亚组和敏感性分析包括研究设计（人群登记 vs 机构）、年龄截断、地理区域、NOS≥8以及GEJ特异性亚组。
**证据确定性**：采用推荐分级评估、开发和评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）方法评估确定性，观察性证据起始为低确定性，并根据局限性、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚进行调整。
结果（Results）
**研究选择与特征**：最终纳入45项研究，其中35项为临床病理或流行病学队列，10项为分子/基因组队列。地理分布包括美国、多个欧洲国家、东亚以及国际/多中心联盟。临床队列累计涵盖超过600,000例患者，最大贡献来自Torrejon等（约280,000例）、Yasinzai等（103,674例）、Kist等（46,110例）、Codipilly等（34,443例）等。
**就诊时晚期分期**：10项研究提供了晚期分期（III/IV期）的2×2数据，合并OR为1.39（95% CI 1.26-1.54, P < 0.001, I2 = 86.6%），提示早发性疾病就诊时晚期的几率增加约40%。机构队列（如Lumish等、Sawas等、Rompen等）估计值较大（OR约2.1-2.9），而人群队列（如Codipilly等、Radkiewicz等、Yasinzai等）估计值较小（OR约1.3-1.4），但方向一致。
**印戒细胞和弥漫型组织学**：10项研究提供了印戒细胞数据，合并OR为2.52（95% CI 1.84-3.47, P = 1.0 × 10-8, I2 = 97.4%）。4项分子特征明确队列分析显示弥漫型组织学富集（合并OR 2.26, 95% CI 1.77-2.88），与GS亚型相关。
**就诊时同步远处转移**：7项研究可合并分析M1，合并OR为1.20（95% CI 1.04-1.38, P = 0.012, I2 = 94.8%）。
**高级别/低分化组织学**：9项研究合并显示G3/G4疾病OR为1.61（95% CI 1.23-2.11, P = 5.2 × 10-4, I2 = 96.1%）。
**女性性别**：8项研究合并OR为1.29（95% CI 1.14-1.44, P = 2.3 × 10-5, I2 = 88.5%），早发性病例中女性比例轻度升高。
**分子标志物与胚系易感性**：10项分子队列的合成显示，CDH1改变在早发性肿瘤中富集约3倍（合并OR 2.92, 95% CI 2.20-3.87, I2 = 31.0%）；MSI-H表型显著减少（合并OR 0.17, 95% CI 0.10-0.30, I2 = 0%）；TMB-H也较少见（合并OR 0.37, 95% CI 0.25-0.55, I2 = 0%）。胚系P/LP变异的合并OR为2.00（95% CI 0.96-4.17, P = 0.064, I2 = 87.3%），提示可能更频繁的遗传倾向但估计不精确。
**发表偏倚评估**：仅晚期分期结局（k=10）达到阈值，Egger回归P = 0.0012，提示漏斗图不对称与小研究效应一致，可能反映未能检测到早发性劣势的小型单中心研究未报告。
**敏感性分析**：按研究设计和年龄截断的预设敏感性分析显示，机构队列的晚期分期合并OR为2.46（95% CI 1.70-3.54），而人群队列为1.41（95% CI 1.31-1.50），差异约1.7倍，最可能由转诊偏倚解释。严格<40-45岁截断的OR为2.64，传统<50岁为1.50，宽松<55-60岁为1.31，呈单调梯度。
**仅限于GEJ肿瘤的亚组**：对解剖学明确为GEJ的研究（Siewert分类、SEER-AEG、日本多中心、Chen等AEG、MSK GEJ）进行亚组分析，晚期分期合并OR为1.55（95% CI 0.98-2.45, P = 0.061），印戒细胞组织学合并OR为1.87（95% CI 1.65-2.12, I2 = 2.1%）。
**生存结局（描述性综合）**：由于报告不一致未能正式合并生存数据。描述性综合显示，瑞典、爱尔兰等大型人群研究报道早发性患者分期调整后生存更好，而中国Liang等报道AEG亚组早发性患者总生存更差，且化疗未改善早期胃癌生存。日本Yamamoto等对IV期胃癌的分析显示<40岁患者中位总生存显著较短（5.7 vs 8.8个月）。Theuer等发现年龄≤40不是独立预测因素。总体信息为：在非转移性人群队列中，年轻年龄带来分期调整后的生存优势；但在真正晚期或CDH1富集的亚组中，较差生物学占主导。
讨论（Discussion）
本系统综述和荟萃分析整合了45项观察性研究和超过600,000例患者，全面量化了早发性与平均发病年龄腺癌的临床病理学和分子差异。在临床病理学层面，早发性患者诊断时分期更晚（OR 1.39），印戒细胞组织学几率约为2.5倍，同步远处转移1.2倍，高级别肿瘤1.6倍。女性轻度过多与弥漫型胃癌和CDH1相关遗传性弥漫型胃癌中女性占优势一致。
分子合成提供了统一解释。CDH1改变在早发性肿瘤中富集约3倍，在MSK-IMPACT、Caris CODEai、芝加哥大学和西班牙AEGASTRIC队列中一致观察。E-钙黏蛋白功能缺失破坏上皮完整性，促进单细胞侵袭，并与弥漫性Laurén表型和印戒细胞形态相关。MSI-H减少约6倍，TMB-H减少约2.7倍，符合基因组稳定型亚型富集。胚系P/LP变异合并OR为2.00，但未达统计学显著，不过Pocurull等报道<40岁患者约14%携带胚系变异，Lumish等报道约16%-25%，提示考虑更广泛胚系评估的合理性。
预设敏感性分析揭示了一个重要的方法学见解：机构/三级中心队列的效应量显著大于人群登记队列。以晚期分期为例，机构系列OR为2.46，人群系列为1.41，这最可能由转诊偏倚解释。绝对劣势幅度更接近人群估计值，但效应方向在所有队列类型中保持一致。GEJ限制亚组中印戒细胞关联仍完整（OR 1.87, I2=2%），表明该信号并非单纯由解剖异质性产生。发表偏倚评估对晚期分期结局显示小研究效应，但分子分析由超大型真实世界队列锚定，受影响较小。
局限性包括年龄截断不统一、生存结局无法正式合并、幽门螺杆菌等危险因素数据不足、分子队列多来自高收入国家、解剖定义和位点构成存在差异。
未来研究优先事项包括在前瞻性多中心年龄分层框架内对代表性不足人群进行分子表征、研究CDH1/弥漫/GS轴的功能性漏洞、以及对胚系阳性家系进行纵向随访。
结论（Conclusions）
早发性远端食管、GEJ/贲门和胃腺癌具有独特的临床病理学和分子特征。在45项观察性研究中，早发性疾病与晚期分期、印戒细胞组织学、同步远处转移、高级别和女性相关，同时富集弥漫型和CDH1相关特征，减少MSI-H/TMB-H，并可能更频繁出现遗传易感。这些发现支持年龄意识诊断和研究路径，但在得出结论认为早发性疾病在三个解剖部位构成统一生物学实体之前，仍需前瞻性位点特异性研究。
