《Exploration》：Engineering mRNA-LNP Medicines for the Ageing Brain: Opportunities and Challenges for Neurodegenerative Diseases
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由脂质纳米颗粒(LNPs)递送的信使RNA(mRNA)疗法以空前速度从概念走向临床，但其在神经退行性疾病中的应用潜力仍未得到充分开发。目前难以治疗的年龄相关蛋白病，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症，需要将分子精确性与可规模化制造相结合的新疗法。本综述
由脂质纳米颗粒(LNPs)递送的信使RNA(mRNA)疗法以空前速度从概念走向临床，但其在神经退行性疾病中的应用潜力仍未得到充分开发。目前难以治疗的年龄相关蛋白病，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症，需要将分子精确性与可规模化制造相结合的新疗法。本综述梳理了工程化LNPs穿过血脑屏障(BBB)、逃逸先天免疫监视并在衰老脑中实现细胞选择性表达的最新进展。研究人员重点介绍了新兴化学策略，包括BBB穿梭离子化脂质、肽功能化外壳和肝脏去靶向制剂，这些策略可在动物模型中实现向中枢神经系统(CNS)的全身或微创递送。尽管尚无靶向CNS的mRNA-LNP进入临床试验，但针对罕见代谢疾病的首次人体研究已显示出良好的安全性、可制造性和持久的蛋白质替代效果。研究人员借鉴COVID-19 mRNA疫苗和正在进行的肝脏靶向项目的经验，勾勒出脑部应用的转化路线图。被严格评估的主要障碍包括衰老神经元中高效的内涵体逃逸、衰老BBB的异质性、慢性剂量免疫原性以及下一代脂质的大规模合成。最后，研究人员提出了设计规则和分析标准，以解决表达持久性和年龄相关BBB改变方面的知识空白。总之，这些见解为工程化mRNA-LNP疗法绘制了路径，以应对全球老龄化人口中日益增加的神经退行性疾病负担。
**1 引言**
神经系统疾病是全球伤残调整生命年的最大贡献者，阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的负担随人口老龄化持续加重。现有小分子和抗体疗法疾病修饰效果有限，蛋白质疗法面临高成本和冷链依赖等问题。mRNA-LNP技术在COVID-19大流行中展现了前所未有的制造速度和适应性；与DNA疗法相比，mRNA无需核内进入且天然非整合，具有慢性病治疗的安全优势。尽管
