《Journal of Nutrition and Metabolism》：Is Insulin Resistance the Driver or the Outcome of Diabetes Mellitus? A Critical Review
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胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，DM）是密切相关的代谢性疾病，显著加重了全球健康负担。IR以慢性高血糖为特征，后者触发一系列代谢功能障碍，包括胰岛素信号转导的改变以及通过炎
胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，DM）是密切相关的代谢性疾病，显著加重了全球健康负担。IR以慢性高血糖为特征，后者触发一系列代谢功能障碍，包括胰岛素信号转导的改变以及通过炎症通路促进IR的发生。同时，IR加剧DM的进展，导致代谢衰退和高血糖的恶性循环。本综述批判性评估了IR在DM发病机制中是原因、结果还是两者兼有。本研究通过整合机制学见解、临床数据和最新流行病学研究，试图阐明IR与DM之间的因果关系。然而，新出现的证据表明，根据疾病的阶段和类型，IR既可以是DM的原因也可以是其结果。公共卫生干预在DM预防中发挥重要作用，尤其是在DM患病率不断上升的发展中地区。早期检测IR、生活方式干预和治疗策略，结合数字健康举措和城市设计，为应对这一全球性健康挑战提供了独特途径。未来研究必须通过开展长期研究、采用标准化定义以及通过多组学方法实施精准医学应用，来解决因果推断中的这些空白。认识到IR既是糖尿病的驱动因素又是其后果，强调了针对不同人群制定综合策略以应对其进展和根本原因的迫切必要性。
本综述系统梳理了胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）与糖尿病（diabetes mellitus，DM）之间的双向关系，重点探讨IR是DM的驱动因素、下游结果，抑或两者兼有。以下按原文章节结构总结主体内容。
1. 引言
DM是一种以慢性高血糖为特征的多因素代谢紊乱，其相关死亡率在低收入和中等收入国家尤为突出。DM主要分为1型（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和2型（type 2 diabetes mellitus，T2DM）；T2DM占全球病例90%以上，以渐进性胰岛素分泌不足和IR为核心病理。IR不仅是代谢综合征的关键组分，还与高血压、血脂异常、肥胖等相互交织。现有证据表明，IR与DM的关系复杂且双向：在T2DM早期，IR常先于高血糖出现，是主要驱动因素；而持续高血糖又可通过多种途径加重IR。
1.1 问题陈述
目前尚未明确IR究竟作为DM的前驱因素还是慢性高血糖的下游后果，因果方向反转的节点仍不清楚。这种模糊性导致预防策略强调早期靶向IR，而管理策略却将IR视为继发现象，临床指南缺乏统一框架来区分两种状态，风险预测模型和筛查项目可能错配实际病理生理阶段。
1.2 目标
本综述旨在整合机制学、临床和流行病学证据，阐明IR与DM之间因果转换的节点，提供双向相互作用的全面概览；同时强调针对高风险人群（尤其是发展中国家）的预防方法和公共卫生策略。
2. 材料与方法
这是叙述性综述，检索Google Scholar、PubMed和Scopus等数据库，时间范围2016–2026年，纳入原创研究、临床试验和高影响力综述。检索概念包括“胰岛素抵抗”、“2型糖尿病”、“1型糖尿病”、“因果关系”、“β细胞功能障碍”、“胰岛素信号”、“高血糖”等，以覆盖机制、临床、流行病和干预性发现。
3. IR的病因学
IR可存在于生理状态，如应激、生长和营养匮乏时，作为代谢调节机制；但慢性营养过载可破坏反馈网络，转变为病理性IR。
3.1 遗传病因
全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）发现PPARG、胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）、TCF7L2、FTO等基因变异与胰岛素敏感性及β细胞功能相关。单基因综合征如线粒体病、胰岛素受体基因突变和脂肪营养不良也可导致IR，且常不以肥胖或生活方式为依赖。
3.2 获得性病因
获得性IR源于高热量膳食、睡眠不足、肥胖、慢性炎症、久坐和衰老等可修饰因素。内脏脂肪组织分泌白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子，干扰IRS磷酸化。药物（如抗精神病药、糖皮质激素）、内分泌疾病（如多囊卵巢综合征、库欣综合征）及应激相关激素失衡同样可损害胰岛素敏感性。
4. 胰岛素信号转导与IR
4.1 正常胰岛素信号通路
胰岛素与靶细胞表面受体结合后，受体β亚基酪氨酸残基自磷酸化，继而磷酸化IRS蛋白，激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K），产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），招募蛋白激酶B（Akt）及其上游PDK1。活化Akt促进葡萄糖转运蛋白4型（GLUT4）转位至质膜，介导葡萄糖摄取；同时抑制糖原合酶激酶-3（GSK-3），并经mTOR通路调节生长和代谢。此外，胰岛素也激活Ras/MAPK通路，参与基因表达与增殖。
4.2 IR状态下的胰岛素信号
在IR状态下，慢性炎症因子、氧化应激或脂质蓄积诱导IRS蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，使PI3K-Akt信号受损，GLUT4转位减少，外周葡萄糖摄取降低；而MAPK通路保留，反而促进内皮损伤。肝脏IR导致肝糖输出不降；脂肪组织IR增强脂解，游离脂肪酸升高并加重全身IR。β细胞代偿性高胰岛素血症最终导致功能障碍和耗竭。mTORC1的持续激活通过S6K1对IRS-1抑制性磷酸化形成负反馈，进一步加重IR。生理性IR通常是可逆的，因为核心信号结构完整，刺激去除后信号恢复。
5. IR：前驱还是后继？
5.1 IR作为T2DM的前驱
5.1.1 流行病学证据
动脉粥样硬化风险社区研究（ARIC）和弗雷明汉后代研究等前瞻性队列显示，基线HOMA-IR（homeostatic model assessment of insulin resistance）较高的个体未来发生T2DM的风险增加。代谢综合征患者的T2DM风险提高2–5倍。糖尿病预防计划（DPP）和芬兰糖尿病预防研究（DPS）证明，生活方式干预或二甲双胍可改善胰岛素敏感性并延缓T2DM发生。近年中国大样本研究也提示累积代谢风险评分（如MetS-IR）与糖尿病进展风险正相关。
5.1.2 β细胞代偿与耗竭
IR初期，β细胞增加胰岛素分泌以维持正常血糖，即β细胞代偿。长期过度活跃引起内质网应激、线粒体功能障碍和氧化损伤，导致胰岛素合成受损。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示β细胞功能进行性下降是从糖尿病前期转为T2DM的关键因素。T2DM患者胰岛病理可见β细胞质量减少，涉及凋亡增加和再生不足，并受葡萄糖毒性和脂毒性加剧。
5.2 DM作为IR的贡献因素
5.2.1 葡萄糖诱导的IR
慢性高血糖通过己糖胺途径增加O-连接N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）修饰，干扰胰岛素信号蛋白功能。高糖还促进IL-6、TNF-α释放，激活蛋白激酶C（PKC）亚型，增加晚期糖基化终末产物（advanced glycation end-products，AGEs）通量和多元醇通路，降低胰岛素信号效率。同时降低脂联素水平，进一步减少葡萄糖摄取，形成自我维持循环。
5.2.2 AGEs与细胞损伤
长期高糖导致蛋白质、脂质与核酸发生非酶糖化，生成AGEs。AGEs交联胶原等结构蛋白，损害组织弹性。AGEs与其受体（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）结合，激活Ras-MAPK和NF-κB通路，促进巨噬细胞浸润和促炎细胞因子产生，继而抑制胰岛素受体信号。AGEs还会直接修饰胰岛素分子，使其生物活性降低，导致功能性IR。
5.2.3 异位脂肪与脂毒性
当皮下脂肪储存饱和，多余脂质流向肌肉、肝脏等非脂肪组织，即脂质溢出效应。异位脂肪蓄积产生二酰甘油（DAG）和神经酰胺等毒性代谢物，在肝脏和肌细胞中抑制IRS水平胰岛素信号。胰岛素本身促进脂质合成，营养过载背景下可加剧该过程。
5.2.4 T1DM中的自身免疫性炎症
T1DM以自身免疫破坏β细胞为特征，但细胞因子也可诱导外周IR。促炎细胞因子激活STAT1、NF-κB等转录因子，上调抑制胰岛素信号的基因；细胞因子信号抑制因子（SOCS）蛋白促进胰岛素受体降解。肥胖或青春期患者可出现自身免疫与IR并存，形成“双重糖尿病”表型，增加并发症风险。
5.2.5 外源性胰岛素治疗与T1DM中的IR
皮下注射外源性胰岛素导致非生理性外周高胰岛素血症，不同于内源性胰岛素经门静脉优先作用于肝脏。长期高剂量外源性胰岛素可下调胰岛素受体表达，损害IRS磷酸化，并促进脂肪生成，加重IR，形成“胰岛素抵抗-肥胖循环”。
6. 双向关系：原因与后果
6.1 高血糖与IR的恶性循环
IR升高血糖，慢性高血糖又通过多种途径加重IR，两者构成非线性、自我强化的恶性循环。高血糖改变胰岛素敏感性相关基因表达，与游离脂肪酸共同促进脂毒性，进一步抑制GLUT4转位，增加肝糖输出，减少外周糖利用。打破这一循环需同时靶向IR和高血糖，才能恢复代谢平衡。
6.2 来自动物和人类模型的证据
高果糖高脂饮食犬模型显示IR先于高血糖出现，并损害β细胞功能。多因素小鼠模型（地塞米松+高脂饮食+低剂量链脲佐菌素）可同时诱导β细胞衰竭和IR。孟德尔随机化研究发现基因预测的低握力与T2DM风险相关，提示骨骼肌胰岛素功能与血糖控制相关。肝脏特异性胰岛素受体敲除（LIRKO）小鼠模型证实肝IR导致不受控糖异生和全身代谢紊乱。
7. 临床意义与IR管理
7.1 IR的管理
管理IR以生活方式干预为基础，包括高纤维、低升糖指数饮食，限制饱和脂肪，结合有氧和抗阻运动。减重5%–10%可显著改善胰岛素敏感性。同时需治疗血脂异常、高血压、睡眠障碍等合并症，并开展患者教育和行为咨询
