《Paediatric and Perinatal Epidemiology》：Rising Perinatal Mortality in Greece, 2014–2024: Are Changes in Stillbirth Registration Practices the Only Explanation?
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背景：近年来希腊围产期死亡率似乎有所上升；然而，目前尚不清楚这一上升是否可以完全归因于2018年死产登记所定义的胎龄阈值变更。
目的：考察2014–2024年期间希腊围产期死亡率的时间趋势，并评估死产登记实务变化的潜在影响。
方法：研究分析了来自希腊统计局
背景：近年来希腊围产期死亡率似乎有所上升；然而，目前尚不清楚这一上升是否可以完全归因于2018年死产登记所定义的胎龄阈值变更。
目的：考察2014–2024年期间希腊围产期死亡率的时间趋势，并评估死产登记实务变化的潜在影响。
方法：研究分析了来自希腊统计局的全国性数据（2014–2024年；总分娩数Ν=926,154），以估计围产期死亡率的趋势。研究考虑了2018年采用22周胎龄存活阈值后，2019年起死产记录的变化。采用了泊松回归、中断时间序列（ITS）和连接点回归分析。
结果：围产期死亡率由2014年的每1000例总分娩5.6例升至2024年的8.2例。泊松回归显示围产期死亡率总体上升（年均4.4%，95%置信区间[CI] 3.5至5.3），主要由死产率上升（年均6.8%，95% CI 5.5至8.1）驱动，而早期新生儿死亡率则下降（年均?2.0%；95% CI ?3.0至?1.1）。胎龄<26周的死产率急剧上升（年均36.1%，95% CI 24.9至47.4），而胎龄≥26周的死产率上升幅度较小（年均1.7%，95% CI 0.4至2.9）。ITS分析显示，<26周死产率在2019年出现水平跃升及2019年后上升趋势，而≥26周死产率未检测到相应的水平或2019年后趋势变化。连接点回归同样识别出2019年为<26周死产的断点。
结论：过去十年希腊围产期死亡率的上升由死产率增加所驱动，这在很大程度上归因于胎龄<26周死产记录实务的变化。胎龄≥26周死产率的温和上升趋势值得进一步调查和持续监测。
论文解读
一、研究背景与问题
围产期死亡率是衡量一个国家人口健康水平的关键指标，反映经济发展、社会公正以及医疗保健服务质量的综合水平，其意义不仅限于孕产妇和新生儿群体，更辐射至整体人口健康。20世纪60年代，希腊围产期死亡率曾高达每1000例总分娩约30例，此后数十年间显著下降，并在2008年达到历史最低点（每1000例分娩3.8例）。然而，2008年之后该指标再度回升。2008至2016年间的上升曾归因于该国经济危机，期间新生儿死亡率和婴儿死亡率等指标亦同步恶化。2016年后，新生儿死亡率和婴儿死亡率重新回落，但围产期死亡率却持续攀升，依据希腊统计局（ELSTAT）最新数据，2024年已达每1000例分娩8.2例。
围产期死亡率包含死产和早期新生儿死亡两个组成部分。死产的定义因国家而异，取决于各自确立的胎儿存活阈值：美国、加拿大和澳大利亚设定为20孕周，英国为24孕周，欧洲大多数国家为22孕周。在希腊，强制死产登记的胎龄阈值最初为28周，2013年降至25周，2018年进一步降至22周（自2019年起实施），以与欧洲委员会第328/2011号法规保持一致。一个核心的未解问题是：死产记录方法的变更是否构成近年来希腊围产期死亡率上升的唯一驱动因素。此前尚无研究同时覆盖修订后死产登记标准实施前后两个阶段来系统考察希腊围产期死亡率的变化趋势。本研究旨在评估2014至2024年间希腊围产期死亡率及其组成部分的时间趋势，并评价2018年死产登记标准变更对这些趋势的潜在影响。
二、研究方法与关键技术
研究人员获取了希腊统计局（ELSTAT）提供的2014至2024年期间全国范围内所有活产、婴儿死亡和死产的匿名官方数据，共记录总分娩数926,154例。围产期死亡率定义为围产期死亡数（死产加早期新生儿死亡）除以每1000例总分娩数（活产加死产）。早期新生儿死亡率定义为出生后0至6天内婴儿死亡数除以每1000例活产数。研究采用三种互补的分析方法：首先，拟合单斜率泊松回归模型估计整个研究期间的平均年度百分比变化（APC），以相应年度出生数作为暴露偏移量；其次，以中断时间序列（ITS）泊松回归作为主要分段建模方法，指定2019年为断点，评估死产率总体及按胎龄分层（<26周对比≥26周）的水平变化和趋势变化；再者，采用连接点回归作为补充探索性分析，识别数据驱动的变化点并检验其是否与2019年断点一致。由于年度观测数有限，研究未拟合自回归等复杂时间序列结构，而采用稳健标准误以降低潜在过度离散或轻度违反泊松方差假设的敏感性。
三、主要研究结果
1. 围产期死亡率总体趋势
2014至2024年期间，希腊围产期死亡率从每1000例总分娩5.6例上升至8.2例。单斜率泊松回归显示围产期死亡率年均增加4.4%（95%置信区间[CI] 3.5至5.3）。这种上升完全由死产率上升贡献（年均6.8%，95% CI 5.5至8.1），而同期早期新生儿死亡率呈下降趋势（年均?2.0%，95% CI ?3.0至?1.1）。这表明围产期死亡率的恶化与新生儿早期生存状况的改善形成鲜明对照。
2. 死产率的胎龄分层分析
按胎龄分层后，<26孕周的死产率在2014至2024年间急剧上升，年均增幅达36.1%（95% CI 24.9至47.4），而≥26孕周的死产率增幅较小，为年均1.7%（95% CI 0.4至2.9）。从具体数据看，<26周死产数自2018年的17例跃升至2019年的113例，此后继续攀升至2024年的176例；而≥26周死产数在同一时期波动相对平稳，从2014年的343例到2024年的278例，未见系统性大幅升高。
3. 中断时间序列与连接点分析
ITS分析显示，在全部胎龄系列中，2019年之前无显著趋势，但2019年断点处出现水平上升，且2019年之后呈现持续上升趋势。按胎龄分层后，2019年的不连续性和随后的2019年后上升集中在<26孕周胎儿死亡中（2019年即时水平变化IRR 5.89，95% CI 4.11至8.42；2019年后年度趋势IRR 1.16，95% CI 1.09至1.22）。相反，≥26孕周胎儿死亡在2019年未观察到水平变化（IRR 1.05，95% CI 0.94至1.17）或2019年后趋势变化（IRR 1.00，95% CI 0.99至1.01）。连接点回归在<26周死产率中识别出2019年为变化点，与描述性图表显示明显不连续性的观察一致；而≥26周死产率未检测到连接点。
4. 新生儿死亡率补充分析
补充分析显示，早期新生儿死亡率（0–6天）在研究期间下降（每年度IRR 0.98，95% CI 0.97至0.99），晚期新生儿死亡率（7–27天）年度趋势无变化（IRR 0.99，95% CI 0.96至1.02），而出生后27天内的总新生儿死亡率在研究期间温和下降（IRR 0.98，95% CI 0.97至0.99）。ITS模型未在2019年观察到早期新生儿死亡率、晚期新生儿死亡率或总新生儿死亡率的水平变化，表明2019年胎儿死亡/死产中的不连续性并未在新生儿死亡率中得到镜像反映。
四、讨论与结论
研究人员指出，本研究基于全国性人群数据，涵盖11年完整时期，大样本量和完全的人口覆盖减少了选择偏倚，增强了率估计的可靠性。三种互补分析方法的交叉验证支持了观察到的趋势尤其是与死产登记实务变化相关趋势的稳健性。研究的局限性包括：基于汇总生命统计数据无法调整个体水平的母体、胎儿和临床因素（如产次、吸烟、合并症、先天异常、产前保健质量等）以及社会经济或移民相关特征；缺乏死因信息；在缺乏关联临床数据集的情况下无法评估照护路径。更重要的是，由于2019年登记阈值改变，前后期记录胎儿死亡的构成不同，因此2019年前后的围产期死亡率和胎儿死亡/死产率需要谨慎解读。ITS模型虽明确评估了2019年不连续性，但无法完全区分基础胎儿风险变化与登记或查证实务变化。此外，可获得的汇总数据未包含22–25孕周的独立胎儿死亡数，计算基于处于风险胎儿分母的真实胎龄别胎儿死亡率不可行，分层率应视为ELSTAT胎龄类别内的描述性年度率。2019年之后<26周记录胎儿死亡的持续上升可能反映了修订登记标准的逐步实施和/或政策变更后查证工作的改进，但由于数据的汇总性质以及≥26周死产率的上升，无法确定观察到的模式究竟反映临床风险的真正变化、登记实务变化，还是两者兼有。
在解释层面，已知多种因素与死产风险增加相关，包括胎盘功能障碍和胎儿生长受限、初产、多胎妊娠、母亲吸烟、肥胖、高龄产妇和社会经济不利等。尽管本研究无法确定登记实务变化之外驱动死产率上升的具体因素，已有研究提出了几种可能的解释：希腊生育年龄推迟的趋势、多胎妊娠增加、影响高质量产前和围产期保健可及性的社会经济不平等，以及COVID-19大流行的潜在影响（通过母体感染后死产风险增加或医疗服务的可及性受限）。然而，由于本分析基于汇总生命统计数据，这些因素的贡献无法被直接评估。
近年来记录死产率的上升已改变了希腊与其他欧洲国家相比在围产期死亡率中的排名。依据Eurostat最新数据（2023年），希腊围产期死亡率高于欧洲平均水平。然而国际比较对登记标准的差异高度敏感。若采用国际定义（28孕周及以上胎儿死亡），依据联合国儿童基金会最新报告，2023年希腊死产率约为每1000例总分娩3.0例，接近高收入国家平均水平（2.8例），处于高收入国家分布的中间位置。这凸显了标准化登记标准在跨国比较中的重要性。与死产率更低的国家相比，希腊的死产率仍有进一步下降的可能，已有研究指出大约50%的死产是可以预防的。
早期新生儿死亡率的下降，尽管围产期死亡率和死产率上升，提示希腊新生儿出生后即刻生存状况获得了实质性改善。早产率在希腊已接近活产的12%，明显高于其他欧洲国家。一项近期研究显示，2004至2022年间，希腊新生儿重症监护病房（NICU）数量增加22.7%，每10000例活产的NICU床位增加46.9%，经认证的新生儿科医生增加21.8%，同时NICU设备改善并引入了诸如治疗性低温等新的治疗方式。这表明一旦实现活产，新生儿结局随时间改善，而出生时或出生前的死亡可能未表现出可比的下降。
关于国际目标，希腊死产率仍远低于联合国《每个新生儿行动计划》设定的2030年每1000例分娩≤12例死产的目标。但需要注意该目标适用于晚期妊娠死产（≥28周），主要是为高负担的低收入和中等收入国家制定，并非高收入国家的合适基准。高收入国家已将重点转向通过改善照护质量、减少不平等、问责制和以家庭为中心的方法来终结可预防的死产。《柳叶刀》死产系列行动呼吁强调了在这些领域采取协调行动的必要性，包括让父母和家庭参与服务设计、审查过程和倡导工作，以及国家围产期死亡率审计计划在实现死产率降低中的关键作用。在澳大利亚和英国，标准化照护组合（如“更安全婴儿组合”和“拯救婴儿生命照护组合”）已被提议作为通过加强胎儿生长监测、改善胎动减少管理、戒烟支持和及时识别高危妊娠来预防死产的有效策略。
尽管数据存在局限性，本研究对希腊国家围产期指标的解释和加强围产期监测具有重要意义。研究结果强调在解释围产期死亡率时间趋势时考虑死产登记标准变更的重要性。确保定义和登记标准任何变更的标准化、透明化记录，对于维持时间和人群间的可比性、避免趋势误读至关重要。此外，加强国家围产期监测系统，包括对死产和新生儿死亡的系统性审查和监测，可能有助于加深对不良围产结局背后因素的理解，并支持未来的质量改进举措。
结论：过去十年间，希腊围产期死亡率上升，尽管早期新生儿死亡率有所下降。这一上升主要由死产增加驱动，在很大程度上归因于胎儿存活阈值的变更以及对胎龄<26周死产的修订登记实务。然而，胎龄≥26周死产率的温和上升趋势仍需进一步调查和持续监测。
