三价砷化合物加剧人角质形成细胞模型中UVA相关的基因组不稳定性

《Scientific Reports》：Trivalent arsenicals enhance UVA-associated genomic instability in human keratinocyte models

　　

摘要

无机砷是已明确确认的人类致癌物，与非黑色素瘤皮肤癌密切相关，但其与太阳辐射的相互作用尚未被完全阐明。砷相关肿瘤优先发生在日晒区域，并常表现出与氧化应激相关的突变模式，而非经典的紫外B（UVB）损伤特征，提示紫外A（UVA）辐射可能是一个重要的共暴露因素。本研究利用具有不同p53状态的角质形成细胞模型，评估了生理相关浓度下三价砷化物对UVA相关基因组不稳定的影响。研究采用多终点平台，整合彗星实验动力学、微核分析、Bliss协同效应模型及转录组学分析，以表征联合暴露的响应。亚微摩尔浓度的砷化物单独作用时，细胞毒性极小，彗星实验检测到的DNA损伤增加可忽略不计。然而，与UVA联合暴露时，染色体不稳定性显著增加，尤其在p53缺陷和p53突变的细胞中更为明显，尽管额外的彗星信号有限。修复动力学显示，原代角质形成细胞能高效地解决损伤，而单甲基胂酸（MMA(III)）则选择性损害了p53突变HaCaT细胞中的修复进程。转录组学分析发现，转化后的角质形成细胞中复制及检查点相关通路的表达发生改变。在各模型中，微核形成相对于可测量的链断裂诱导呈现不成比例的升高，表明初始DNA损伤与下游基因组后果之间存在解耦。综合而言，这些发现支持以下模型：砷化物通过改变氧化性DNA损伤的修复处理及其持续存在来增强UVA相关基因组不稳定性，而非大幅增加初始损伤负荷。