2 型糖尿病潜在 DPP-IV 抑制剂：整合计算与实验流程

《Scientific Reports》：Potential DPP-IV inhibitors for type 2 diabetes mellitus: an integrated computational and experimental pipeline

　　

摘要

二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制仍然是通过延长内源性肠促胰素活性来管理2型糖尿病（T2DM）的核心治疗策略。然而，开发具有优化药代动力学特征和增强靶标稳定性的下一代抑制剂仍然是一项持续的挑战。本研究对戈索格列汀（gosogliptin）和新型PubChem来源的DPP-IV抑制剂（如PubChem 11450633、PubChem 46216692）与临床基准药物西格列汀进行了全面的多层次评估。广泛的300纳秒分子动力学（MD）模拟和MM-GBSA计算表明，化合物PubChem 11,450,633和PubChem 46,216,692表现出优于西格列汀的热力学稳定性和结合亲和力（ΔG_bind = -48.77和?46.76 kcal/mol），而西格列汀为-44.46 kcal/mol。这种优越表现源于最佳范德华力堆积、对Glu205/Glu206二重体对强烈的静电锚定以及平衡的极性去溶剂化罚分。计算机辅助ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）分析证实了这些化合物具有良好的类药性、高胃肠道吸收率以及可忽略的血脑屏障渗透性。实验验证有力地支持了这些计算预测。戈索格列汀的水溶性比西格列汀（0.12 mg/mL）高出2.5倍（0.30 mg/mL），同时具有非常有利的低脂溶性特征（实验LogP = 0.30）。在基于细胞的功能试验中，戈索格列汀实现了等效的GLP-1保护作用（在100 nM时约75%），并展现出卓越的安全边际，在50微摩尔浓度下仍能维持细胞活性。总之，这些协同的计算和实验发现凸显了戈索格列汀和特定先导候选物作为高度有前景、安全且高效的DPP-IV抑制剂的价值。本研究展示的药代动力学和热力学优化特征，充分证明了它们应推进至体内临床前模型中以开发下一代T2DM治疗药物。