探索家族性帕金森病中的脑小血管病特征

《Scientific Reports》：Exploring cerebral small vessel disease signatures in familial Parkinson’s disease

　　

家族性帕金森病（PD）与血管性帕金森综合征（VP）存在重叠特征，且可能共存。为探究PD与VP是否具有潜在致病关联，以及白质高信号在多大程度上影响PD表型，研究人员采用改良Scheltens量表，对来自PPMI公共数据库的104例家族性PD及PD前驱期患者和48例年龄匹配对照者，在轴向T2-FLAIR MRI序列中进行了脑小血管病（cSVD）经典神经影像学特征的描述性和探索性分析。随后，研究人员对96例家族性cSVD患者和243例老年健康个体（HEX数据库）进行了全外显子组测序，以检测主要PD致病基因和风险基因（VPS35、DJ1、PINK1、ATP13A2、PRKN、SNCA、LRRK2、GBA、MAPT、LAMP3、STK39）的蛋白编码变异性。在该队列中，家族性及前驱期PD患者呈现中等程度的额叶浅表白质高信号负担（p值=3.46e-06，Bonferroni校正），该负担与运动及认知功能的轻度降低，以及LRRK2 p.G2019S和p.R1441C变异外显率的增加相关；同时，患者还表现出双侧基底节脑室周围扩张的血管周围间隙（p值=2.64e-03，Bonferroni校正）。此外，三分之一的家族性PD患者显示丘脑腔隙性梗死负担（p值=0.058），并与中度运动减退-强直综合征相关。最后，研究人员在96例早发性cSVD白种人患者队列中，未报告主要PD致病基因和风险因素中存在已知致病性编码变异。该研究增进了对家族性LRRK2、GBA和SNCA相关PD-PD前驱期队列中潜在cSVD标志物的理解。

论文解读：家族性帕金森病中的脑小血管病特征

家族性帕金森病（PD）与血管性帕金森综合征（VP）在临床（强直、运动迟缓、认知障碍乃至严重痴呆）及神经影像（白质高信号）和神经病理（黑质脱色素、皮质萎缩）方面存在不同程度的重叠。VP常由散发性、严重且弥漫进展的脑小血管病（cSVD）引起，也可由单基因遗传性cSVD（如CADASIL、CARASIL等）所致。既往研究虽已描述PD患者的白质宏观及微结构改变，并发现LRRK2 p.G2019S变异可影响小鼠动脉脑血流量，但家族性PD与cSVD之间是否存在共同的病理基础尚未被系统研究。此外，约25%的特发性PD患者存在脑血管病变，但这些病变对临床表型谱的贡献仍不明确。因此，研究人员利用公开的PPMI数据库和HEX数据库，从神经影像与遗传学两个维度探索了家族性PD与cSVD的潜在关联。

该项研究的结果发表于《Scientific Reports》。研究人员使用改良Scheltens量表，对PPMI数据库中58例家族性PD、46例家族性PD前驱期患者及48例年龄匹配对照者的T2-FLAIR MRI序列进行了7项cSVD经典神经影像标志物的描述性与探索性分析。同时，对96例来自美国NINDS样本库的早发性家族性cSVD白种人患者及243例HEX数据库中的高龄神经病理学证实对照者进行了全外显子测序，筛查PD主要致病基因（VPS35、DJ1、PINK1、ATP13A2、PRKN、SNCA、LRRK2）和风险基因（LRRK2、GBA、MAPT、LAMP3、STK39）的罕见编码变异。该研究的主要技术方法包括MRI影像的半定量视觉评分（改良Scheltens量表）、全外显子组测序（WES）及生物信息学变异注释，并采用Wilcoxon检验、Fisher精确检验、Spearman相关分析和线性混合效应模型进行统计学分析。

在单个体cSVD神经影像标志物分析中，研究人员发现家族性PD及前驱期患者（81/104，78%）较年龄匹配对照者（22/48，46%）存在显著增加的浅表白质高信号负担（p=3.46e-06，Bonferroni校正），这些病灶主要聚集于额上回和额下回，对应Brodmann 6区和8区。携带LRRK2 p.R1441C的患者平均浅表白质高信号评分为6，SNCA p.A53T携带者为5.5；与不伴浅表白质高信号的相同基因突变携带者相比，伴有浅表白质高信号的LRRK2变异携带者发病年龄更早（平均58岁对61岁）。此外，约30%的家族性PD患者（特别携带LRRK2 p.G2019S和p.R1441C者）存在丘脑腔隙性梗死负担（相对频率在家族性PD中为9%，对照组为2%，p=0.058），并与运动减退-强直综合征相关，表现为中等程度的手指叩击和肢体强直评分。在基底节区，研究人员观察到PD及前驱期患者脑室周围血管周围间隙扩张（31/104，30%）显著高于对照组（4/48，8%）（p=2.64e-03，Bonferroni校正），但该改变与认知功能无明显关联。相比之下，脑室周围高信号、深部白质高信号及皮质微小梗死等标志物在PD患者与对照组间无显著差异。

在累积cSVD影像标志物分析中，家族性PD、前驱期患者与对照组的累积评分无显著差异（p=0.53），但三组均呈现线性的年龄依赖性累积评分增加，其中对照组达到统计学显著（p=6.0e-06），且以额叶浅表白质高信号为主要驱动因素。纵向MRI随访数据显示，仅14例PD及前驱期患者有4年（平均）随访影像；白质高信号累积评分的轻度增加与MDS-UPDRS-III评分的升高存在方向一致，但Spearman相关分析及线性混合效应模型均未提供一致性的显著关联，且运动评分的关联仅由单个离群值驱动。

在PD及前驱期队列的不同基因内表型分析中，携带杂合LRRK2或GBA变异（外显率不一）的寡基因/单基因形式PD患者，通常表现为较晚的发病年龄（平均62岁）、较轻的运动与认知损害（平均MDS-UPDRS-III 12，MoCA 27）及较轻的累积白质高信号评分（平均6），主要由浅表白质高信号贡献。其中，15%的LRRK2 p.G2019S携带者存在轻度认知损害，25%的GBA变异携带者存在轻度认知缺陷。相反，携带常染色体显性完全外显的SNCA p.A53T突变的单基因PD患者，发病极早（32岁和53岁），表现为严重痴呆（MoCA评分分别为17和9）和严重运动损害（MDS-UPDRS-III评分分别为37和46），该表型受脑白质高信号影响极小。

在家族性cSVD患者中筛查PD孟德尔基因及主要GWAS风险位点时，研究人员未在任何cSVD患者中检测到已知致病性编码变异。共有9个罕见编码变异（ATP13A2 p.G372R、p.Q377R；PINK1 p.R276W、p.R326C；SNCA p.P117T；PRKN p.G429E；LRRK2 p.D41Y、p.M167L、p.P1661T）在对照组中未出现，但均未见致病性报道。LRRK2 p.G2019S在老年对照中的频率为4e-4，在cSVD患者中未被检测到。因此，主要PD基因在cSVD发生发展中可能不起关键作用。

讨论部分指出，家族性PD患者倾向于表现累及浅表白质和基底节的cSVD影像标志物，尤其额叶浅表白质高信号可能通过影响皮质-纹状体网络及黑质纹状体多巴胺能传递的微结构完整性，参与PD运动（运动迟缓、步态障碍）和认知（视空间注意、言语流畅性）缺陷的产生。浅表白质高信号与LRRK2 p.G2019S和p.R1441C变异携带者发病年龄提前的趋势相关，提示可能增加这些变异的外显率。此外，基底节扩张的血管周围间隙可能反映类淋巴系统功能障碍，而类淋巴系统已被认为参与α-突触核蛋白清除。丘脑和基底节腔隙性梗死与运动减退-强直综合征的关联也支持血管病理作为PD表型修饰因子的假说。

研究结论：该研究支持血管病理可能作为家族性PD的潜在修饰因素，影响发病年龄和临床谱系。PD患者中cSVD影像标志物的富集可能提示血管因素在PD异质性中的作用，并可能为未来的治疗分层和早期干预提供潜在的影像学依据。然而，该研究样本量较小，且纵向影像及心血管危险因素数据不完整，这些探索性发现需在更大规模的纵向家族性PD及cSVD队列中进一步验证。