综述：欣赏多样性：伊朗基因组景观综述

《European Journal of Human Genetics》：Appreciating diversity: a review of the Iranian genomic landscape

　　

理解群体结构对于设计和解读人类遗传学研究至关重要。这一点对伊朗尤为重要，因为伊朗是一个幅员辽阔、民族多样化的国家，其人口在过去常被视为遗传上同质的实体。在此，研究人员综合了关于伊朗人口遗传结构的已发表文献。研究人员进一步通过回顾地理、历史和民族背景，与邻国进行比较，以及综述伊朗的纯合性（autozygosity）来补充这一综合。这一综述证实了巨大的遗传多样性，其很可能建立在一个经过多次迁移重塑的本地（autochthonous）成分之上。显著的常染色体亚结构可划分为大致共享遗传祖先的群体（伊朗中部簇，Central Iranian Cluster, CIC）以及那些在过去经历大量混合的群体。就单亲标记（uniparental markers）而言，结构不太明显。研究人员还发现，总体上较高但水平不一的纯合性具有一致性，且受民族、居住地和社会经济因素的影响。最后，研究人员概述了疾病患病率和（奠基者）突变携带频率在地理上存在差异的一些实例。该综述强调，在伊朗人群的人类遗传学研究中需要考虑这种多样性。研究人员为这类研究的设计提供了结论，并阐述了遗传发现和基因组预测（如多基因评分，polygenic scores, PGS）在伊朗境内及邻国间可转移性的预期。伊朗的多样性及其地理位置为在该地区开展群体遗传学和古DNA（ancient DNA, aDNA）研究以及提供基因组参考资源提供了新的动力。

伊朗画卷：地理位置与现存人口构成

伊朗的地理位置有利于空间隔离，同时也促进了周期性迁移。其境内包含从亚热带到沙漠等多种气候和环境条件，加之高海拔山脉，进一步加剧了人群的空间分离与隔离。然而，今天的伊朗地区数千年来一直是各大洲之间迁移的枢纽，是连接中亚、南亚与黎凡特、南高加索和阿拉伯半岛的陆桥。目前伊朗人口约9300万，包含众多民族群体，主要有印欧语系（IE）、突厥语系（TK）和闪米特语系（SM）使用者。波斯人约占65%，主要居于中部和东部；阿塞拜疆人占16%，居于西北部；库尔德人占7%，居于西北部和西部；卢尔人占6%，居于西部扎格罗斯山脉；较小的群体包括伊朗阿拉伯人、俾路支人、吉拉基人、马赞德兰人、波斯湾岛民、锡斯坦人、土库曼人等。这些百分比基于数十年前的数据，且伊朗人口具有显著的内部文化和语言多样性。

今日伊朗遗传群体结构的起源：来自古DNA的见解

伊朗人群的遗传结构建立在中石器时代的本地成分之上，随后被一系列史前和历史时期的迁移所重塑。目前尚无伊朗古石器时代样本，仅有一个中石器时代样本。新石器时代早期来自甘吉达雷（Ganj Dareh）的女性（GD13a）与高加索狩猎采集者遗传相似，但不同于安纳托利亚新石器时代人群。扎格罗斯山脉的新石器时代早期个体彼此遗传相似，且与欧洲首批农民不同源。研究显示，早期伊朗农民与当代该地区人群之间存在长期遗传连续性。新石器时代伊朗血统存在东西向渐变，并且塔佩赫萨尔（Tappe Hesar）的伊朗新石器时代农民中识别出独特的古老狩猎采集者血统。铜石并用时代基因组显示与早期新石器时代农民的连续性和西方影响。这些早期结构随后被反复迁移重塑，青铜时代结束时形成了现存伊朗人群的大致遗传模式。

第二阶段：青铜时代和铁器时代的迁移重塑

欧亚草原的印欧语系使用者被认为在公元前4000至3000年迁入伊朗高原，带来了印度-伊朗语的前身。但其遗传贡献可能有限。公元前2100年左右，中亚南部（图兰）出现草原牧民血统，但当代伊朗高原人群未显示该血统证据。巴克特里亚-马尔吉亚纳考古共同体的个体携带约60-65%的伊朗农民相关血统，可能指示伊朗高原向该地区的扩散。青铜时代还存在从伊朗到黎凡特的扩散，可能与闪米特语言传播相关。最近研究显示从铜石时代到铁器时代的遗传连续性。

第三阶段：过去两千年的迁移

7世纪伊斯兰征服伴随阿拉伯人进入部分伊朗地区，但其遗传影响有限。俾路支迁移影响了东南部。11世纪起，突厥语族群从中央亚迁入，对东北部人群有显著遗传影响，但对西北阿塞拜疆人影响有限。波斯湾岛民显示出与撒哈拉以南非洲成分的混合信号，可能源于奴隶贸易和葡萄牙航海者接触。

第四阶段：过去几个世纪

19世纪俄罗斯帝国扩张导致亚美尼亚人、阿塞拜疆人、格鲁吉亚人和土库曼人迁入伊朗。一战后大量亚美尼亚人定居伊朗城市。二战期间苏英占领及两伊战争造成国内迁移，但遗传影响尚未充分研究。

现存遗传结构及其对医学和其他研究的重要性

常染色体结构

一项针对11个伊朗民族群体的常染色体多样性研究提出了伊朗中部簇（Central Iranian Cluster, CIC），包含七个遗传非常相似的群体：伊朗阿拉伯人、阿塞拜疆人、吉拉基人、库尔德人、马赞德兰人、卢尔人和波斯人。在全球尺度上，CIC群体与欧洲人群聚在一起；局部尺度上，与高加索/中东人群接近。其他四个群体（伊朗俾路支人、锡斯坦人、波斯湾岛民、土库曼人）显示CIC与不同祖先人群之间的混合：土库曼人趋向中亚人，波斯湾岛民趋向撒哈拉以南非洲人，俾路支人和锡斯坦人趋向南亚人。

邻国人群

卡塔尔存在波斯-南亚祖先群，与伊朗人聚集，其祖先成分与伊朗俾路支人相关。科威特人口包括贝都因背景（17%非洲血统）和西亚血统（波斯人类似欧洲混合）。阿联酋样本与科威特人及中亚/南亚祖先人群紧密聚集。巴林主要群体间的成对F_ST值与地理邻近人群相似。土耳其人群显示欧洲、巴尔干、高加索和大中东四种祖先成分，并与伊朗人共享显著祖先；土耳其的等位基因频率与伊朗组学研究相似。

单亲结构

Y染色体遗传：早期Y-STR研究表明波斯人和库尔德人与塔吉克人共享相当比例的单倍群，但单倍型结构不同。一项基于503份样本的27个Y-STR研究发现不同民族间差异较小，但阿塞拜疆人例外。最主要的Y染色体单倍群为J（31.4%）、R（29.1%）和G（11.8%）。J在里海和扎格罗斯山脉附近最频繁。J/J2、G2和R2在新石器时代样本中已存在，J1和R1可能为后期引入。

线粒体遗传：伊朗人群mtDNA多样性高，但与语言或民族分组几乎没有亚结构。最常见单倍群包括U（20.9%-24.15%）、H（18.9%-20.3%）、J（9.94%-18.9%）等。这些单倍群也出现在古代伊朗样本中，表明长期连续性。

近亲结婚的影响

伊朗近亲结婚总体率为38.6%，平均近交系数（FI）为0.0185，但各地区差异大（北方15.9%至东部47.0%）。最常见形式为表亲婚配（27.9%）。邻国如科威特（54.3%）、阿联酋（54%）、卡塔尔（48.1%）也有类似高比率，而土耳其较低（21.21%）。近亲结婚导致孟德尔疾病患病率增加，如常染色体隐性听力损失（ARHL）、常染色体隐性智力障碍（ARID）、地中海贫血和肢带型肌营养不良症（LGMD）。

纯合性运行（ROH）

伊朗个体的总ROH长度变异大。大多数民族群体的累积ROH长度大于1000基因组计划中的非洲、东亚和欧洲人群。中等长度的ROH可能代表古老迁移事件导致的纯合性。

携带者频率和奠基者突变

智力障碍：过去20年大规模遗传研究发现了约200个新候选基因和新的智力障碍综合征，表明ARID是高度异质性疾病，与父母近亲婚配相关。

听力损失：已鉴定出一些奠基者突变，如SLC26A4基因的c.965dup (p.Asn322Lysfs*8)、PCDH15的c.4176C>A (p.Tyr1392*)、MYO15A的c.1334T>G (p.Leu445Trp)和CDC14A的c.1126C>T (p.Arg376*)。另外6个基因为隐性HL候选基因，2个基因为显性/ X连锁候选基因。GJB2和SLC26A4突变谱具有民族特异性。

地中海贫血：伊朗是α和β地中海贫血高发地区之一，北部和南部携带率分别约35%和10%。最常见的β地中海贫血突变为IVSII-1 G→A (c.315+1G>A)。已检测到超过19种α-珠蛋白基因突变。

脊髓性肌萎缩症（SMA）：SMN1突变导致的SMA在伊朗的携带频率约为5.55%，高于美国、欧洲和东亚，与中东其他国家一致。

肢带型肌营养不良症（LGMD）：在卢尔人和俾路支人中发现DYSF基因c.2706dup (p.Glu903Argfs*3)和SGCB基因外显子2大片段缺失c.34-243del。

还有一些研究调查了正选择信号，如乳糖酶持久性等位基因rs4988235-T在伊朗俾路支人中频率升高，而rs41380347在沙特和阿联酋人中频率约50%，在伊拉克和黎凡特仅4%。

结论

孟德尔疾病：伊朗人群的近亲婚配和纯合性水平升高有利于常染色体隐性疾病的连锁和纯合性定位研究，但必须考虑与表型无关的ROH广泛存在。

基于人群的研究：鉴于显著的群体亚结构，进行全基因组关联研究（GWAS）需要使用（广义）线性混合模型（G/LMM），因为标准PCA和MDS可能无法充分校正复杂亲缘关系。

特殊设计：南部和东北部的某些民族群体显示大规模历史混合信号，适合进行混合连锁不平衡（LD）作图。

可转移性：预期祖先相关发现、突变携带频率、疾病病程预测和多基因评分（PGS）在CIC群体之间以及波斯湾周边国家部分人群中可良好转移，但到非CIC群体的转移性较差。伊朗俾路支和锡斯坦人之间可能良好转移，并可能延伸至巴基斯坦和印度西北部。土库曼人可能向伊朗东部和东北部人群转移。

群体遗传学和古DNA研究：伊朗的多样性为研究人口历史、遗传漂变、奠基者效应和自然选择提供了独特机会。需要大型、多样且开放获取的基因组参考数据库。