靶向 GPC-3 的自由基生成用于肝细胞癌的精准治疗

《Nature Communications》：Generation of GPC-3-targeted radicals for precise therapy of hepatocellular carcinoma

　　

摘要

外源性自由基会氧化并破坏肿瘤蛋白，但其非特异性反应性也会对抑癌蛋白造成非预期损害，从而削弱治疗效果。在此，我们展示了一种能够原位生成具有预定靶向能力、针对致癌蛋白的自由基结合物的纳米系统。该纳米系统由脂质纳米颗粒组成，其中封装了多酚类单宁酸和疏水性过氧化钙纳米颗粒，两者位于空间分隔的隔室中。被细胞摄取后，各组分通过膜融合释放至细胞膜中。随后，过氧化钙纳米颗粒作为氧化剂使单宁酸自由基化，生成与酚氧自由基结合的水杨酸物质。由于水杨酸对肝细胞癌中的致癌GPC-3蛋白具有特异性结合亲和力，这些自由基结合物整合了双重功能：一是与致癌GPC-3蛋白结合的靶向模块，二是诱导位点特异性氧化损伤的稳定酚氧自由基。这些物质靶向GPC-3并诱导关键肽段和脂质域的局部破坏，触发蛋白切割和膜脱落，从而抑制包括经典Wnt/β-catenin通路在内的下游信号传导，最终抑制肝细胞癌进展。通过实现位点特异性自由基递送，该策略实现了预定致癌靶标的精确失活，并建立了分子级自由基介导的抗肿瘤治疗框架。