《Nature Communications》：Puberty, pregnancy, and menopause show shared and distinct structural changes across the lifespan
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女性大脑在重大激素转换期间会发生显著重组，但青春期、妊娠和绝经是否涉及共享或不同的神经可塑性机制尚不清楚。研究人员在单一队列框架内使用相同分析方法比较了全部三类重大激素生命事件的纵向脑结构改变（n=1095），并设置稳定对照组以控制正常发育和衰老轨迹。初潮前至
女性大脑在重大激素转换期间会发生显著重组，但青春期、妊娠和绝经是否涉及共享或不同的神经可塑性机制尚不清楚。研究人员在单一队列框架内使用相同分析方法比较了全部三类重大激素生命事件的纵向脑结构改变（n=1095），并设置稳定对照组以控制正常发育和衰老轨迹。初潮前至初潮后组与妊娠前至妊娠后组均显示广泛皮质灰质（cortical gray matter，GM）减少；跨队列比较显示超过一半皮质区域存在分化特征，而在前额叶、顶叶和颞叶联合皮层存在汇聚特征。绝经前至绝经后组与青春期和妊娠均存在本质分歧：该组未出现体积丢失，而稳定的绝经前和绝经后对照组出现了体积丢失。因此，青春期与妊娠既有汇聚也有分化的皮质重塑，而绝经代表一种质上不同的模式，其定义是体积改变的缺失而非加速。
研究背景方面，女性大脑在一生中会经历青春期、妊娠和绝经三类重大激素生命事件，每类事件都伴随雌激素（estrogen）和孕激素（progesterone）等性类固醇激素的剧烈波动，这些激素可结合脑内广泛分布的受体。已有纵向神经影像研究刻画了青春期和妊娠期间的脑结构改变，但绝经相关证据仅局限于一项仅关注海马萎缩的纵向研究，缺乏全脑灰质结构的纵向比较。此前也不清楚这三类事件是否启动共享的神经可塑性程序，还是各自触发不同的重塑模式。由于女性约占全球人口一半，而在神经科学中专属女性样本的研究极少，女性特定激素转换对脑的影响长期被忽视，因此需要在同一框架内用相同方法直接比较三类事件。
该研究由研究人员在《Nature Communications》发表，采用纵向结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）数据，在单一分析框架下比较青春期、妊娠和绝经期间脑结构改变。研究人员共纳入1095名受试者，设立稳定对照组以分离转换特异性改变与正常发育或衰老轨迹。结论显示：初潮前至初潮后和妊娠前至妊娠后均出现加速的皮质灰质减少；跨队列比较中，前额叶、顶叶和颞叶联合皮层存在汇聚，而感觉运动与扣带回皮层存在初潮＞妊娠＞绝经的阶梯梯度；绝经前至绝经后组未出现显著总灰质和皮质灰质减少，而稳定绝经前组和稳定绝经后组均出现显著下降，说明绝经是质上不同的神经可塑性模式，由“未发生的变化”定义。该研究的重要意义在于首次在同一方法框架下完成三类女性重大激素转换的全脑结构比较，填补了绝经相关全脑结构证据空白，并为激素方向与脑体积改变方向之间的关系提供证据。
关键技术方法方面，研究人员使用三个独立来源纵向队列：青春期队列来自荷兰莱顿大学 BrainLinks、BrainTime 和 Self-Concept 研究，依据自我报告初潮状态划分稳定初潮前、初潮前至初潮后、稳定初潮后组；妊娠队列包含首次妊娠、再次妊娠与未育对照组，并在孕前、孕期和产后进行结构扫描；绝经队列来自 UK Biobank，依据自我报告绝经状态划分稳定绝经前、绝经前至绝经后、稳定绝经后组。所有图像均采用 FreeSurfer 7 进行皮质与皮下结构体积提取，以估算总颅内体积（estimated total intracranial volume，eTIV）校正后的双侧灰质体积，并计算月度百分比变化率；组内与组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）、Tukey HSD 事后检验、单样本 t 检验，区域分析采用主成分分析（principal component analysis，PCA）与 Kruskal–Wallis 检验并进行错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。
研究结果如下。
Changes in total, cortical and subcortical gray matter volume：研究人员比较各队列组内总灰质、皮质灰质和皮下灰质体积月度变化率。青春期队列中，初潮前至初潮后组总灰质为 -0.13 %/月、皮质灰质为 -0.16 %/月，稳定初潮前和稳定初潮后组无显著变化；妊娠队列中，首次与再次妊娠母亲总灰质和皮质灰质均显著减少，未育对照组无显著变化；绝经队列中，稳定绝经前组和稳定绝经后组总灰质与皮质灰质均显著减少，而绝经前至绝经后组未达显著，说明绝经转换本身未表现加速丢失。
Pubertal cohort：研究人员通过 PCA 发现 PC1 解释 55.18% 皮质变异，74 个区域负荷均为中等负向，表示协调灰质减少。初潮前至初潮后组 PC1 分数高于两个稳定组。皮下结构分析显示，稳定初潮前组丘脑（thalamus）、壳核（putamen）、腹侧间脑（ventral diencephalon）和海马（hippocampus）存在较高增长速率，提示初潮前皮下结构仍处于生长阶段，并在初潮转换附近或之后逐渐衰减。
Pregnancy cohort：研究人员发现 PC1 解释 48.59% 变异，楔前叶（precuneus）、上颞沟（superior temporal sulcus）和上顶叶（superior parietal lobule）负荷最强，首次与再次妊娠母亲 PC1 分数均高于未育对照组，且两者无显著差异；首次妊娠母亲中年龄越大，协调皮质改变模式越强，再次妊娠与未育组无此关系。
Menopause cohort：研究人员发现 PC1 仅解释 23.55% 变异，负荷集中于额叶和颞叶，且方向为正，不同于前两类事件；PC1 分数组间差异小，绝经前至绝经后组与稳定绝经后组有差异，但整体协调区域改变远弱于青春期和妊娠。由于稳定绝经后组在样本中占绝大多数，PCA 协方差结构受其影响，因此该成分主要反映转换组偏离池化样本主导方差的方向。
Comparison of regional localization across cohorts：研究人员对 74 个 Destrieux 皮质区域进行 Kruskal–Wallis 检验，全部区域在三类转换间存在显著差别。67 个区域中，青春期和妊娠转换组相对对照组下降更多，绝经转换组相对稳定绝经前组接近零或为正；34 个区域表现为初潮与妊娠汇聚、均强于绝经；33 个区域呈初潮＞妊娠＞绝经阶梯，分布于感觉运动、扣带回、额、颞、枕区；6 个区域仅初潮下降大于妊娠和绝经，多为岛叶与中央沟相关区域。
讨论部分总结：研究人员指出，青春期和妊娠伴随性类固醇激素上升，并出现协调皮质灰质减少；绝经伴随激素下降，但未出现转换期加速丢失，而是稳定绝经前与绝经后组本有的年龄相关下降在转换组中不明显，提示激素变化方向可能与体积变化方向相关。论文也说明，“脑可塑性”在此是描述性术语，不能由结构数据判断绝经是增强可塑性还是仅减缓衰老。区域上，青春期与妊娠在高级联合皮层汇聚，在感觉运动和岛叶相关区域分化；绝经则以防线“不变”为特征。皮下分析受总体积指标限制，可能稀释海马等内侧颞叶结构的特异性效应。研究还承认初潮和绝经状态基于单项自报，不能精确区分围绝经期等阶段；不同队列使用不同 MRI 扫描仪且未做跨队列表型调和，因此绝对速率比较应谨慎，主要推论基于各队列内转换组与对照组之差这一效应量。
研究结论部分翻译：本研究在单一队列框架内使用纵向神经影像数据与相同分析方法，比较青春期、妊娠和绝经三类女性重大激素转换期间的脑结构改变。通过纳入与转换组年龄匹配的稳定对照组，研究人员证明所观察的体积变化具有转换特异性，而非连续发育或衰老轨迹的表现。结果发现各转换之间存在汇聚与分化：超过一半皮质区域中，初潮前至初潮后组的灰质减少速率高于妊娠前至妊娠后组；感觉运动和扣带回区域呈现初潮＞妊娠＞绝经的阶梯梯度；少数区域呈现仅属于青春期的轨迹。然而，前额叶、顶叶和颞叶联合皮层中，青春期与妊娠存在显著汇聚，两组相对各自对照组的体积减少速率相当，且都明显强于绝经。绝经呈现根本不同的模式：绝经前至绝经后组未出现加速体积丢失，其在绝大多数皮层的速率等于或高于稳定绝经前同龄者，这与前两类转换形成鲜明对比；稳定绝经前组和稳定绝经后组均出现显著总灰质和皮质灰质减少，而转换组没有。综上，女性大脑在这些激素转换中经历多种重组：青春期与妊娠共有广泛汇聚的皮质重塑特征，绝经则代表一种质上不同的脑可塑性程度，其定义是体积改变的衰减而非加速。这些模式与各转换中激素变化方向相一致，也为内分泌波动如何联系女性全生命周期皮质可塑性机制提出了新问题。
