综述：肿瘤中髓系来源抑制细胞的生物学、调控网络与诊疗一体化前景

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Myeloid-derived suppressor cells in cancer: biology, regulatory networks and theranostic prospects

　　

尽管癌症治疗取得了显著进展，但耐药性和免疫逃逸仍严重限制临床疗效，这很大程度上归因于肿瘤诱导的免疫抑制。这种抑制性环境的主要驱动因素是髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）。肿瘤来源的细胞因子和趋化因子可诱导MDSCs的扩增、活化和募集，使其能够通过在外周淋巴器官和肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中建立免疫抑制屏障，有效保护肿瘤细胞免受免疫细胞的识别和清除。到达TME后，MDSCs可能通过代谢重编程改变其基因表达模式，向肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）和肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils, TANs）发生偏斜分化，并启动免疫抑制以促进肿瘤生长。此外，它们还可以通过各种非免疫机制塑造有利于肿瘤发展和转移的环境。目前，将MDSCs的生物学特性系统整合到治疗策略中的总体理解仍然不足。因此，在本综述中，研究人员系统总结了：(i) MDSCs的分类与鉴定；(ii) 它们在肿瘤和自身免疫性疾病背景下的生物学特性；(iii) 促肿瘤效应；(iv) 遗传和信号通路调控机制；(v) TME中的分化偏斜；以及(vi) 与TME的细胞相互作用。研究人员还提出了基于MDSCs的预测和预后生物标志物的临床潜力，并概述了靶向MDSCs进行肿瘤治疗的策略。

表型特征与生物学异质性

经典分子标记与表型定义：MDSCs的表型分类是其研究的基础，但目前尚无仅属于MDSCs的独特标记组合。小鼠中，肿瘤相关MDSCs通常通过CD11b和Gr-1染色鉴定，并根据Ly6G和Ly6C差异表达分为两个亚群：G-MDSCs/PMN-MDSCs（表型为CD11b⁺Ly6G⁺Ly6C^low）和M-MDSCs（表型为CD11b⁺Ly6G^-Ly6C^high）。人类中，PMN-MDSCs鉴定为CD11b⁺CD14^-CD15⁺或CD11b⁺CD14^-CD66b⁺，M-MDSCs表型为CD11b⁺CD14⁺HLA-DR^-/low。主要组织相容性复合体（MHC）II类分子HLA-DR的低表达或阴性是区分它们与经典成熟单核细胞的关键特征。

基于新型候选标记的亚群鉴定：近年来，一系列新的表面分子被提出以提高MDSCs的鉴定准确性。功能标记兼具“标记”和“功能执行分子”的双重属性。例如，凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）被认为是PMN-MDSC特异性标记之一。CD84在M-MDSCs中显著上调。S100A9在M-MDSCs中高表达，参与MDSC发育、募集和功能维持，并可增强白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）等免疫抑制因子的转录。VISTA在免疫检查和代谢调节中均发挥作用，其表达水平与MDSC扩增和代谢密切相关，并通过多种途径发挥MDSC的免疫抑制功能。

单细胞转录组学视角下病理活化髓系细胞的连续谱系：单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示MDSCs并非静态实体，而是由多个髓系细胞亚群组成的连续细胞群体，与成熟髓系细胞形成连续分布。这一观点表明MDSCs代表髓系细胞的转录连续体。在该轨迹的特定节点，细胞响应炎症应激而表现出免疫调节或代谢相关基因的显著转录上调。基于scRNA-seq的连续模型也解决了围绕早期MDSCs（e-MDSCs）的长期争议，e-MDSCs应被视为病理活化髓系祖细胞转录连续体中的一个早期阶段。

MDSCs是独立细胞谱系还是功能诱导状态？

发育停滞模型与病理激活模型的比较分析：传统观点认为MDSCs起源于未成熟髓系细胞（IMCs），在肿瘤条件下，多种炎性因子重塑髓系细胞分化途径，阻断IMCs正常分化为成熟粒细胞、巨噬细胞或树突状细胞（DCs），迫使其保持在未成熟状态并转变为免疫抑制表型。另一种逐渐占主导的观点认为，MDSCs是成熟髓系细胞在病理微环境中功能性重编程形成的状态。例如，在TME中，中性粒细胞可转化为PMN-MDSC样状态，单核细胞/巨噬细胞可过渡到M-MDSC样状态。

不同疾病背景下MDSC功能的差异与命名争议：在肿瘤条件下，MDSCs能维持稳定的免疫抑制状态。然而在自身免疫性疾病如银屑病中，MDSCs失去关键的免疫抑制能力，反而分泌大量炎性因子，加剧促炎表型转变。在过敏性气道炎症模型中，MDSCs则保留免疫抑制功能。由于MDSCs在不同疾病中功能的复杂性，有学者质疑其命名是否完全准确，但主流观点继续使用“MDSCs”这一术语。

是否将MDSCs视为稳态负性免疫调节群体的争议：MDSCs的表型和功能高度依赖环境，而非固定的谱系固有特性。scRNA-seq显示MDSCs与髓系细胞发育谱系呈连续分布，但不构成独立的发育谱系。因此，主流观点认为MDSCs代表一种高度可塑且依赖于环境的髓系细胞免疫抑制状态，而非进化出的独立免疫抑制细胞谱系。

强调功能状态而非谱系特征的分类逻辑：将MDSCs视为髓系细胞连续分化谱系中的一种病理活化状态，对癌症治疗具有更现实的意义。治疗可以聚焦于阻断特定的活化途径或中和其抑制性效应分子。

TME中MDSCs的造血发生：发育、分化、募集与活化

驱动MDSC扩增和活化的细胞因子网络：肿瘤来源的细胞因子重编程髓系细胞的正常发育过程，使其分化轨迹转向具有免疫抑制功能的MDSCs。MDSCs的扩增和活化遵循两步模型：第一步是造血祖细胞大量扩增为IMCs；第二步是这些IMCs迁移至肿瘤或炎症部位后，在局部微环境信号影响下进一步获得免疫抑制功能。

MDSC扩增和抑制性编程中的协同信号网络范例

STAT3/NF-κB轴：炎症信号整合与扩增的核心枢纽：JAK/STAT3通路是驱动MDSC扩增的核心通路。STAT3磷酸化后进入细胞核，驱动与MDSC存活、增殖和未成熟状态相关基因的表达。NF-κB更侧重于炎症信号的整合和功能激活。两者形成“起始-扩增-维持”的信号网络，共同促进MDSC产生免疫抑制效应分子。

C/EBPβ通路：MDSC获得免疫抑制功能的分子开关：MDSCs完全免疫抑制功能的获得高度依赖转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）。C/EBPβ通过选择性翻译起始产生三种不同的亚型，MDSC的免疫抑制效应强烈依赖于LAP与LIP的比例。肿瘤相关信号分子通过STAT3和mTOR通路调控该比例。

抑制性效应分子表达的多轴协同调控：MDSC的免疫抑制功能最终通过效应分子的协调表达实现。精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）可消耗局部L-精氨酸并产生一氧化氮，从而抑制T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能。这些基因的转录激活依赖于STAT3、NF-κB和C/EBPβ在其启动子和增强子区域的时空共定位。

调控MDSC组织浸润的趋化因子-受体轴：MDSCs渗入肿瘤部位由肿瘤相关的C-C基序趋化因子配体（CCLs）、C-X-C基序趋化因子配体（CXCLs）及其相应受体（CCRs和CXCRs）驱动。M-MDSC的募集主要依赖CCL2-CCR2轴，而PMN-MDSC的募集主要依赖CXCL8/CXCL5-CXCR1/2轴。