综述：二硫化物死亡：分子机制与治疗靶点

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Disulfidptosis: molecular mechanisms and therapeutic targets

　　

细胞死亡对于维持人体内部稳定性与代谢平衡至关重要，并在调节生理和病理过程中发挥关键作用。对病理机制与细胞死亡之间联系的理解进展为诊断和治疗提供了新的见解。近期发现了一种新型且关键的调节性细胞死亡（regulated cell death）形式，命名为二硫化物死亡（disulfidptosis）。其特征包括葡萄糖剥夺、溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11, SLC7A11）高表达、胱氨酸（cystine）等二硫化物的积累、二硫化物应激（disulfide stress）及细胞死亡。这些独特特征表明，二硫化物死亡在机制上区别于其他已知的细胞死亡形式。其独特的诱导机制提示其治疗潜力，值得进一步研究。该细胞死亡过程主要由细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）耗竭及随后发生的肌动蛋白细胞骨架（actin cytoskeleton）崩溃所触发，并与铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）、焦亡（pyroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、凋亡（apoptosis）和自噬（autophagy）表现出复杂的交互作用。核心执行依赖于Rac–WRC–Arp2/3通路，并逐渐涉及内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ER stress）和p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号。在本综述中，研究人员讨论了二硫化物死亡的分子机制、靶向治疗的现状与前景，及其在癌症和其他疾病（包括但不限于神经退行性、心血管、自身免疫性和感染性疾病）中的作用。研究人员希望提供一个全面且系统的框架，包括机制分析、应用策略、临床转化和未来研究方向，以指导深入探究。

**Disulfidptosis与其他细胞死亡类型的差异与交互作用**

Disulfidptosis在诱导条件、分子机制和病理作用方面与其他细胞死亡形式存在显著差异，并与多种细胞死亡通路存在复杂交互。与铁死亡的关系最为密切：SLC7A11通过介导胱氨酸摄取调节谷胱甘肽（GSH）合成，抑制脂质过氧化和铁死亡；但葡萄糖剥夺条件下，SLC7A11高表达导致NADPH耗竭和二硫化物应激，诱发disulfidptosis。GSH是连接disulfidptosis、铜死亡和铁死亡的核心代谢枢纽，既能螯合铜离子抑制铜死亡，又能作为GPX4辅因子抑制铁死亡。Disulfidptosis不依赖半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，区别于凋亡；与焦亡均涉及细胞膜完整性破坏，但不依赖gasdermin蛋白成孔；与坏死性凋亡均由氧化应激触发但机制不同；自噬可能通过清除异常交联蛋白和补充代谢底物延缓disulfidptosis，但在极端代谢应激下可能因能量消耗而加速细胞死亡。SLC7A11在铁死亡和disulfidptosis中发挥相反作用，NADPH在不同死亡通路间的分配及GSH代谢网络构成功能性调控网络，为联合治疗策略提供了理论基础。

**Disulfidptosis的分子机制**

CRISPR-Cas9全基因组筛选鉴定出四个关键基因：SLC7A11、SLC3A2、RPN1和NCKAP1。SLC7A11编码系统x_c^?轻链亚基xCT，介导胱氨酸摄取；SLC3A2编码其伴侣蛋白并稳定胞内转运；RPN1编码N-寡糖转移酶亚基，参与粗面内质网糖蛋白糖基化；NCKAP1是WAVE调控复合物（WRC）的组分。Rac–WRC–Arp2/3信号通路在disulfidptosis末期发挥核心作用：二硫化物应激激活Rac1，进而激活WRC复合物，启动Arp2/3介导的F-肌动蛋白聚合和片状伪足形成，导致肌动蛋白细胞骨架异常交联和崩溃。内质网应激反应以不依赖NADPH和活性氧的方式抑制disulfidptosis，而p38 MAPK信号在高SLC7A11表达和葡萄糖剥夺条件下被磷酸化激活，抑制p38磷酸化可抑制disulfidptosis。

**Disulfidptosis与疾病**

在肿瘤领域，disulfidptosis相关基因（DRGs）和长链非编码RNA（DRLs）在多种癌症中具有预后价值和免疫浸润关联。肝细胞癌中，SLC7A11和LRPPRC为预后生物标志物，NDRG1可能通过影响巨噬细胞分化促进免疫逃逸。结直肠癌中，FLNA等细胞骨架相关DRG调节肿瘤进展和药物敏感性。胃癌中，NCKAP1高表达驱动肌动蛋白过度重塑并与SLC7A11介导的氧化还原失衡协同。胰腺癌的预后风险模型与肌成纤维细胞癌相关成纤维细胞-肿瘤细胞交互及免疫排斥相关。肺腺癌中，G6PD作为