褪黑素增强雌激素疗法以预防去势变性女性小鼠模型中的骨量丢失

《Scientific Reports》：Melatonin potentiates estrogen therapy to prevent bone loss in an orchiectomy transfeminine mouse model

　　

摘要

接受睾丸切除术的跨性别女性个体面临早期骨量减少和骨质疏松的风险增加。在此，我们利用旨在模拟性别肯定激素治疗（GAHT）的睾丸切除加雌二醇（E2）小鼠模型，调查了褪黑素是否能增强雄激素剥夺后雌二醇介导的骨骼保护。通过微计算机断层扫描（micro-CT）和组织学评估骨架构。对富集的 LepR+ 骨髓基质细胞（MSCs）进行细胞活力和成骨矿化分析。与此同时，重新分析公开的单细胞 RNA 测序数据集，以表征骨髓基质群体中性类固醇激素和褪黑素受体的表达。睾丸切除导致骨量明显丢失，高剂量 E2 仅能部分挽救，但未能恢复 LepR+ MSC 池。单细胞分析鉴定出 LepR+ MSCs 为富集 Ar/Esr1 的基质亚群，且在骨骼再生期间进一步上调。这些祖细胞还表达 Mtnr1a/Mtnr1b，支持性类固醇激素和昼夜节律对骨骼祖细胞功能的协调调节。睾丸切除减少了松果体中褪黑素合成酶（Tph1/Ddc）的表达，且 E2 治疗仅能部分纠正这一缺陷。在功能上，E2-褪黑素联合治疗显著改善了体外 LepR+ MSC 的活力和矿化。在体内，联合治疗相比单独使用 E2，增加了小梁数量、骨体积和连通密度。总之，这些发现表明 E2 维持矿化能力但不足以补充骨骼祖细胞储备，而褪黑素提供互补的祖细胞支持。因此，E2-褪黑素联合治疗可能代表一种基于机制且低风险的战略，用于减轻睾丸切除术后与 GAHT 相关的骨丢失，并值得进行临床评估。