具有同位素分辨能力的完整蛋白质质谱成像技术，可用于评估共价药物候选物

《Communications Chemistry》：Intact protein mass spectrometry imaging at isotopic resolution enables assessment of covalent drug candidates

　　

摘要

共价药物与其靶蛋白形成永久性结合，提供了独特的药理学优势，但在体内评估方面带来了独特的分析挑战。我们应用基质辅助激光解吸/电离质谱成像（MALDI MSI）来检测共价药物 - 完整靶蛋白复合物。我们优化了仪器参数，以提高傅里叶变换离子回旋共振（FT-ICR）质谱仪上 MSI 的上质量限制（< 17 kDa），并证明与飞行时间（TOF）质谱相比，FT-ICR 质谱获得的同位素分辨光谱更能有效去除干扰离子的信号。我们为一种家族性肌萎缩侧索硬化症（fALS）药物候选物生成了体内靶点结合率 [%TE = 修饰靶蛋白 / (未修饰 + 修饰) 靶蛋白] 的空间图谱。结合高分辨率去同位素峰处理的比率成像提高了质谱图像质量，而空间分辨的%TE 和完整血红蛋白信号则可实现血脑屏障渗透性的评估。这些技术通过实现对共价药物的 MSI 研究填补了一个重要空白，并为早期药理学评估提供了原位工具。