可解释机器学习实现从scRNA-seq数据中从头映射细胞类型特异性RNA剪接调控

《Nature Communications》：Interpretable machine learning enables de novo mapping of cell type-specific RNA splicing regulation from scRNA-seq data

　　

摘要

选择性感剪接的上下文依赖性调控主要由RNA结合蛋白介导，是塑造多样生物过程的关键转录后机制。用于探索剪接调控的实验方法，如交联免疫沉淀实验和RNA结合蛋白扰动，存在通量低、生理相关性差以及忽视细胞异质性的整体分辨率等不足。在此，我们提出了CASREL，一种机器学习框架，能够直接从单细胞RNA测序数据中重建RNA结合蛋白与选择性感剪接之间的候选调控电路，无需依赖先前的蛋白质-RNA结合注释。CASREL将集成学习与基于Shapley可加性解释的模型解释相结合，利用单细胞剪接谱的独特特征——包括极化的亚型使用、调控程序的最小平均化以及对表达噪声的鲁棒性——来推断RNA结合蛋白与选择性感剪接之间的关联。在不同组织和细胞类型上的应用展示了其稳健性、准确性和生物学相关性，支持CASREL作为在生理环境中从头映射潜在细胞特异性RNA剪接调控的有效方法。