肿瘤特异性 CRISPR/Cas9 纳米颗粒破坏 CD73 可降低腺苷介导的免疫抑制并增强化疗疗效

《Nature Communications》：CD73 disruption with tumor-specific CRISPR/Cas9 nanoparticles reduces adenosine-mediated immunosuppression and amplifies response to chemotherapy

　　

摘要

癌症免疫治疗的治疗效果受到肿瘤免疫原性差和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的阻碍，部分原因在于肿瘤内腺苷代谢的重编程。在此，我们开发了可降解的CRISPR/Cas9纳米颗粒，以持久且精准地下调肿瘤微环境中多种细胞亚群的CD73表达，包括肿瘤细胞、内皮细胞、癌症相关成纤维细胞和肿瘤浸润免疫细胞，从而有效干扰腺苷代谢。通过与共递送的化疗药物多柔比星诱导的免疫原性细胞死亡相结合，这一策略协同增强了肿瘤免疫原性，并将肿瘤微环境重塑为免疫刺激状态。这种免疫重塑有助于控制肿瘤，在雌性小鼠的黑色素瘤和三阴性乳腺癌临床前模型中延长了中位生存期。本研究为精准、持久调控癌症免疫代谢提供了一种策略，以改善化疗免疫联合治疗的治疗效果，实现协同抗肿瘤治疗。