面向食品合成生物学的智能代谢通路设计：大语言模型与知识图谱的协同整合

《Scientific Reports》：Synergistic integration of large language models and knowledge graphs for intelligent metabolic pathway design in food synthetic biology

　　

摘要

食品合成生物学中的代谢途径设计需要在庞大的异构生化数据和复杂的酶网络中穿梭，然而现有的计算方法难以应对不完整的数据库、在大搜索空间上的低效推理以及热力学和动力学可行性预测精度不足的问题。在此，我们提出了一个集成框架，协同耦合大语言模型（LLMs）与特定领域的知识图谱（KG），以实现智能途径推断和优化。该框架包含三个核心模块：(i) 一个整合了来自 KEGG、MetaCyc、BRENDA、UniProt 及文献挖掘的超过 66,000 个实体和 185,000 个关系的食品代谢途径知识图谱；(ii) 一个由 LLM 驱动的推理引擎，通过跨模态注意力机制融合图结构检索与学习到的语义推理，实现对不完整反应网络拓扑遍历和缺失填补；以及 (iii) 一个通过具有 LLM 介导修复的混合遗传算法求解的多目标优化模型，该模型在最小化异源酶负担的同时，联合最大化理论产量和热力学驱动力。在 32 条经实验验证的生物合成途径上的基准实验表明，该系统实现了 87.5% 的途径命中率和 82.3% 的酶预测准确率，分别比最佳单方法基线高出 18.7 和 5.9 个百分点。消融研究证实，LLM 和 KG 组件针对互补的失败模式——图谱抑制了幻觉反应，而语言模型桥接了缺失的边——产生的增益是互补的而非仅仅是相加的。混合优化器达到了 0.861 的超体积指标，相比标准进化搜索提高了 15.9%。在从图谱中扣留的八条途径上，命中率为 75.0%，因此该优势并非仅依赖于图谱覆盖率。我们将贡献界定为领域适应而非新的计算范式：GraphRAG 原理在此专门针对食品相关的生物合成，且约束层建立的是计算合理性而非实验可行性，将酶特异性、动力学、调控和宿主生理学留给实验室测试。实现代码、知识图谱和评估数据将与论文一起发布。