PER-WDR5相互作用在哺乳动物昼夜节律钟中的作用

《Nature Communications》：Role of PER-WDR5 interactions in the mammalian circadian clock

　　

摘要

在哺乳动物昼夜节律钟中，转录因子 CLOCK/BMAL1 在招募 MLL1 等共激活因子的活跃状态和与 PER1/2 及 CRY1/2 节律蛋白相关的抑制状态之间循环切换。MLL1 复合物组分 WDR5 也被发现在一种抑制性 PER 复合物中。在此我们显示，WDR5 直接结合于 PER1 和 PER2 的 CRY 结合域（CBD）区域。PER2 通过 PER2/CRY 界面内的 WBM 基序结合 WDR5，这在 PER2/WDR5-、PER2/CRY- 和 RbBP5/WDR5 复合物之间造成了竞争。PER1 主要通过 CBD 外部的一个 WIN 基序结合 WDR5，从而能够形成三聚体 PER1_WIN/WDR5/RbBP5_WBM- 和 PER1/WDR5/CRY 复合物。WDR5 WIN 位点抑制剂减弱了 PER1/WDR5 相互作用，并影响了依赖于 PER1 WIN 基序的细胞 Bmal1- 和 Per2 表达，这可能调节了主要的 BMAL1/CLOCK/PER/CRY- 和次要的 BMAL1/REV-ERB/ROR 昼夜节律反馈回路。总之，我们的研究揭示了 WDR5 作为直接 PER 相互作用伙伴的作用，且在 PER1 和 PER2 之间存在关键差异。