《Scientific Reports》：Neuroprotective effects of empagliflozin and metformin combined therapy on rotenone induced Parkinsonism in Wistar rats via PI3K and PPARγ modulation
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帕金森综合征是一种进行性神经退行性疾病，其特征为黑质致密部（SNc）内的多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白聚集。研究人员研究了二甲双胍和恩格列净单独及联合给药在鱼藤酮诱导的大鼠帕金森综合征模型中的潜在神经保护作用。大鼠被分为对照组、鱼藤酮（ROT）组、二甲双胍
帕金森综合征是一种进行性神经退行性疾病，其特征为黑质致密部（SNc）内的多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白聚集。研究人员研究了二甲双胍和恩格列净单独及联合给药在鱼藤酮诱导的大鼠帕金森综合征模型中的潜在神经保护作用。大鼠被分为对照组、鱼藤酮（ROT）组、二甲双胍+ROT组、恩格列净+ROT组以及二甲双胍+恩格列净+ROT联合组。通过旷场实验、静态转棒实验和倒置网格实验评估运动功能。二甲双胍和恩格列净单药治疗均显著改善了运动缺陷，而联合治疗显示出优于任一单独治疗的效果（p < 0.05）。组织病理学和免疫组织化学结果进一步表明，与单药治疗相比，联合治疗显著减轻了神经元变性和α-突触核蛋白沉积（p < 0.001）。在生化方面，二甲双胍在保持多巴胺水平方面比恩格列净更有效，两种治疗之间观察到显著差异（p < 0.001）。值得注意的是，联合治疗达到了最大的整体改善，显著超过了ROT组和恩格列净组（p < 0.001），并与二甲双胍组效果相当（p > 0.05）。此外，联合治疗恢复了PI3K/AKT信号通路活性，并显著上调了PPAR-γ的表达（与ROT相比p < 0.001）。总之，这些发现表明二甲双胍和恩格列净联合治疗通过调节蛋白质聚集途径发挥增强的神经保护作用，凸显了一种有前景的帕金森综合征药物再利用策略。
帕金森综合征（Parkinsonism）是第二大常见的神经退行性疾病，主要影响老年人，以黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元进行性丢失和α-突触核蛋白错误折叠聚集形成路易小体为病理特征，临床上表现为僵硬、姿势不稳、运动迟缓和静止性震颤。现有药物如左旋多巴/卡比多巴、普拉克索、罗匹尼罗、雷沙吉兰、恩他卡朋和金刚烷胺等主要提供症状缓解，但长期使用疗效下降并伴随异动症、冲动控制障碍等副作用，因此亟需针对非多巴胺能通路的疾病修饰策略。流行病学和实验证据显示帕金森综合征与糖尿病（DM）密切相关，两者共享胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、氧化应激、慢性炎症和蛋白质稳态失衡等机制。基于此，将抗糖尿病药物重新定位用于神经退行性疾病成为有前景的思路。恩格列净（empagliflozin）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2/Keap1）信号通路增强内源性抗氧化防御；二甲双胍（metformin）是2型糖尿病的一线药物，可通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活增强细胞抗氧化能力并抑制炎症，且因亲脂性易透过血脑屏障。两种药物均显示出独立的神经保护潜力，但二者联合在鱼藤酮诱导的帕金森综合征模型中的效果尚无报道。鱼藤酮（ROT）是线粒体复合物I抑制剂，通过破坏电子传递链产生过量活性氧（ROS），诱导内质网应激并激活内质网相关降解途径，最终导致神经元凋亡，从而在实验动物中复制帕金森样病理。研究人员因此开展本研究，旨在评估两药单独及联合给药对鱼藤酮神经毒性模型的保护作用，该研究发表于《Scientific Reports》。
研究人员使用50只雄性Wistar大鼠（来自埃及生物制品与疫苗组织，实验在埃及Kafrelsheikh大学医学院进行），随机分为对照组（溶剂）、鱼藤酮模型组（ROT）、二甲双胍+ROT组（MET+ROT）、恩格列净+ROT组（EMPA+ROT）及联合治疗组（MET+EMPA+ROT），每组10只。ROT以3 mg/kg/d皮下注射10天诱导帕金森样病理，药物组于ROT暴露前7天开始口服给药（二甲双胍150 mg/kg/d，恩格列净10 mg/kg/d），并随后与ROT共给药10天。行为学评估采用旷场实验、静态转棒实验和倒置网格实验，分别检测自发活动、运动协调和肌力。组织学检查采用苏木精-伊红（H&E）染色计数退化神经元，免疫组织化学检测α-
