《Neuropsychopharmacology》：Intermittent and extended cocaine access attenuate cocaine-vs-food choice in male and female rats
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可卡因使用障碍（Cocaine use disorder, CUD）可通过不同的时间性可卡因自我给药获取条件进行临床前模拟。例如，间歇性获取（intermittent-access, IntA）程序通常采用短暂（如5分钟）可卡因获取期与较长（如25分钟）间隔期
可卡因使用障碍（Cocaine use disorder, CUD）可通过不同的时间性可卡因自我给药获取条件进行临床前模拟。例如，间歇性获取（intermittent-access, IntA）程序通常采用短暂（如5分钟）可卡因获取期与较长（如25分钟）间隔期交替循环，以产生高频率可卡因自我给药发作。相反，延长获取（extended-access, EA）程序采用较长（如6–12小时）可卡因获取期，以产生持续且进行性增加的可卡因自我给药。尽管IntA和EA程序均增加可卡因的断裂点（breakpoints）和需求（demand），但研究人员假设这些行为效应经由不同机制介导。临床前可卡因选择程序可能有助于提高对不同可卡因获取条件如何改变可卡因强化的机制理解。本研究比较了IntA和EA可卡因及食物对可卡因-食物选择的影响。雄性和雌性Long Evans大鼠最初在可卡因-食物选择程序下反应。随后，大鼠被分配至三个实验组之一，同时保留每日可卡因选择测试：(a)每日补充12小时IntA测试（5分钟开启：25分钟关闭），(b)每日补充12小时EA测试，或(c)无补充获取。IntA可卡因导致更高的可卡因自我给药频率；然而，EA可卡因导致更大的每日可卡因摄入量。IntA和EA可卡因均显著降低可卡因选择，其中EA比IntA产生更大程度的选择降低。尽管IntA和EA食物均产生等效的食物维持行为，但IntA食物增加可卡因选择，而EA食物则趋向于增加可卡因选择。总体而言，经济的相对开放性似乎是选择情境中强化物效能的重要决定因素。
**论文解读：间歇性及延长可卡因获取对可卡因-食物选择的影响**
### 研究背景与目的
可卡因使用障碍（Cocaine use disorder, CUD）的核心特征是个体将行为不适当地分配于可卡因获取，而牺牲家庭、职业等非药物强化物。然而，导致这种行为错配的环境或药理学因素尚不清楚。临床证据显示，不同严重程度的CUD患者表现出不同的可卡因自我给药模式，例如“暴食-崩溃”式（短期内大量摄入后长期戒断）或随时间进行性增加的模式。为模拟这些不同时间模式，研究者开发了间歇性获取（intermittent-access, IntA）和延长获取（extended-access, EA）两种动物模型。IntA程序通过短时可卡因获取期与较长间隔期交替，模拟早期“暴食”模式；EA程序则通过长时间连续自我给药，模拟后期CUD中可卡因摄入量进行性增加。已有研究发现，IntA和EA可卡因均可增加进展比（progressive-ratio, PR）断裂点和行为经济学（behavioral-economic, BE）需求，但二者可能经由不同神经生物学机制。例如，IntA增强伏隔核多巴胺释放及多巴胺转运体亲和力，而EA则相反。然而，当采用药物-社会选择范式时，IntA或EA甲基苯丙胺或可卡因均未增加药物选择。这些不一致可能源于程序差异（需求 vs. 选择）或强化效能测量方式不同。因此，本研究直接比较IntA和EA可卡因及食物对雄性和雌性大鼠可卡因-食物选择的影响，以明确补充获取条件的时间模式是否改变可卡因的相对强化效能，并检验其是否对非药物强化物具有普遍性。
### 研究方法概述
本研究使用商业来源（Inotiv, Frederick, MD, USA）的35只Long Evans大鼠（18雄/17雌）。所有大鼠首先经股静脉植入带有血管通路的留置导管，并在可卡因-食物选择程序下训练至稳定基线。可卡因-食物选择测试采用并行FR5:FR5强化程序，每个测试包含5个连续20分钟组分，每个组分前有5分钟间隔，组分内提供递增可卡因剂量（0, 0.032, 0.1, 0.32, 1.0 mg/kg/注射）作为食物替代。达到稳定后，大鼠被随机分配至三组：无可卡因获取组（NA, n=11）、间歇性可卡因获取组（IntA, n=12）和延长可卡因获取组（EA, n=12）。实验持续4周：基线周仅进行选择测试，随后两周在每日选择测试外补充12小时获取测试（IntA为5分钟开启/25分钟关闭；EA为持续12小时获取），最后一周仅进行选择测试以评估获取终止后效应。补充获取期间，IntA组大鼠可在每个30分钟间隔开始时获得5分钟0.32 mg/kg/注射可卡因（FR5/无超时），EA组可在12小时内获得相同剂量可卡因（FR5/10秒超时）。随后，完成可卡因实验的大鼠被准随机分配至补充食物获取组（NA、IntA、EA），使用32% Ensure作为非药物强化物，流程与可卡因实验相同。主要因变量包括补充获取期间每日可卡因/食物强化次数，以及选择测试中的可卡因选择百分比（可卡因强化次数÷总强化次数×100）。使用重复测量方差分析及Tukey或?idák事后检验进行统计分析，显著性阈值设为p<0.05。
### 研究结果
**补充可卡因和食物获取**
补充可卡因获取期间，EA组每日获得的可卡因注射次数显著多于IntA组，总可卡因摄入量也更高；但IntA组在可用的可卡因获取期间（每日总2小时）内的自我给药速率显著高于EA组的前2小时或后2小时。补充食物获取方面，IntA和EA组每日食物强化次数及总摄入量无显著差异，但IntA食物在食物可用时段内维持的反应速率高于EA食物。此外，雌性在补充食物获取中的食物维持反应高于雄性。
**补充可卡因获取对可卡因选择的影响**
在补充可卡因获取第一周，IntA和EA可卡因均显著降低0.32和1.0 mg/kg/注射剂量下的可卡因选择百分比（与NA组相比），同时减少选择测试中的可卡因强化次数，IntA还增加食物强化次数。第二周，IntA和EA均降低0.32 mg/kg/注射可卡因选择，EA还降低1.0 mg/kg/注射选择，且EA对1.0 mg/kg/注射选择的降低幅度显著大于IntA。补充可卡因获取终止后七天，各组间可卡因选择及强化次数无显著差异，亦无性别差异。
**补充食物获取对可卡因选择的影响**
第一周，补充食物获取状态对可卡因选择有显著主效应，但因缺乏剂量×状态交互作用未进行事后分析。IntA食物显著减少选择测试中的食物强化次数并增加可卡因强化次数（与NA相比）。第二周，未检测到补充食物获取对可卡因选择的显著影响，但IntA组内雄性在0.1 mg/kg/注射剂量下的可卡因选择高于雌性。终止补充食物获取后七天，各组间可卡因选择无显著差异。
### 讨论与结论
本研究发现，与已有文献一致，EA可卡因摄入总量高于IntA，但IntA期间可卡因自我给药速率更高，且类似模式也见于食物，说明高反应速率并非成瘾药物特有。与假设相反，IntA和EA可卡因均降低可卡因选择，EA在第二周降低更多，提示IntA可卡因并未在可卡因-食物选择程序中敏化可卡因强化。此外，IntA食物降低食物选择并增加可卡因选择，表明IntA效应可推广至非药物强化物。这些结果不支持IntA或EA可卡因增加可卡因相对强化效能的观点，与既往药物-社会选择研究一致。研究认为，强化物经济的相对开放性（即补充获取打开经济）及所消耗强化物的总量，比补充获取期间的反应时间模式更能决定选择情境中的相对强化效能。与PR和BE需求程序不同，选择程序减少了药物摄入限制效应（如运动或认知损伤）及辨别刺激作用的干扰，因此提供了不同的强化效能测量维度。总之，间歇性及延长获取均可降低而非增加可卡因在并发选择中的相对强化效能，这一效应与经济和消耗量相关，而非单纯的时间模式。
