《Annals of Medicine》：Heterogeneous effects of preoperative beta blockers on 30-day mortality after coronary artery bypass surgery
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摘要
背景 术前β受体阻滞剂（β-blocker）治疗在接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的心室功能障碍患者中的作用尚不明确。
目的 研究人员旨在评估接受CABG的心室功能障碍患者术前β受体阻滞剂治疗的异质性处理效应（HTE），并识别可能较未治疗对照组从术
摘要
背景 术前β受体阻滞剂（β-blocker）治疗在接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的心室功能障碍患者中的作用尚不明确。
目的 研究人员旨在评估接受CABG的心室功能障碍患者术前β受体阻滞剂治疗的异质性处理效应（HTE），并识别可能较未治疗对照组从术前β受体阻滞剂治疗中获得更大益处的亚组。
方法 为研究术前β受体阻滞剂治疗对接受CABG的心室功能障碍患者30天死亡率的异质性处理效应，研究人员分析了中国心脏外科注册数据库（CCSR）2017年至2020年间6,492例患者的数据。在倾向性评分匹配后，研究人员应用机器学习迭代因果森林（iCF）算法评估β受体阻滞剂对CABG术后30天全因死亡率的个体化治疗效果（ITE）。
结果 iCF模型显示术前β受体阻滞剂对30天死亡率的影响存在异质性。估算肾小球滤过率（eGFR）、左心室舒张末期内径（LVEDD）和体重指数（BMI）被该算法识别为区分异质性处理效应患者的变量。在eGFR ≤ 66 mL/min/1.73 m2的患者中，术前β受体阻滞剂治疗与显著较低的全因死亡风险相关（校正比值比[aOR]，0.39；95% CI，0.22至0.67；p = 0.001）。其他亚组未发现显著获益。
结论 机器学习分析揭示了处理效应的异质性，术前β受体阻滞剂在合并肾功能不全（eGFR ≤ 66 mL/min/1.73 m2）的CABG心室功能障碍患者中显示出更优的结局。
关键信息
术前β受体阻滞剂治疗与接受CABG的心室功能障碍患者30天死亡率的异质性结局相关。
iCF算法识别出eGFR、LVEDD和BMI为潜在的处理效应修饰因素，其中eGFR ≤ 66 mL/min/1.73 m2的患者观察到较低的30天死亡率。
**论文解读：基于迭代因果森林算法识别术前β受体阻滞剂在CABG患者中的异质性治疗效果**
**一、研究背景与问题**
冠状动脉旁路移植术（CABG）是冠状动脉疾病（CAD）患者最持久且最完全的心肌血运重建方式。药物治疗对于实现心脏外科手术围术期及长期成功至关重要，目前相当比例的心脏手术患者正在接受β受体阻滞剂治疗。然而，关于术前β受体阻滞剂治疗在CABG患者中的价值，现有研究结论并不一致。部分研究显示，在择期和急诊心脏手术中维持β受体阻滞剂治疗可降低死亡率和术后心律失常发生率；但其他研究则表明术前β受体阻滞剂并未带来显著的死亡率获益，一项近期荟萃分析进一步证实术前β受体阻滞剂治疗并未降低手术死亡率或术后并发症发生率。此外，慢性使用者维持β受体阻滞剂治疗至手术可能损害儿茶酚胺的有效性，并增加术后早期心动过缓和低血压的风险。对于左心室功能障碍的CABG患者，术前β受体阻滞剂治疗的有效性和安全性尚未得到充分评估。在左心室射血分数（LVEF）降低（<30%）的患者中，术前β受体阻滞剂治疗与30天死亡率之间的关联在不同的观察性研究中结果不一致，提示β受体阻滞剂的围术期效应可能因心室功能障碍而有所不同。Tang等人证实，在左心室功能障碍患者中，CABG术前β受体阻滞剂治疗与手术死亡率改善或并发症减少无关。这种不一致性可能反映了基线缺血负荷、心肌储备、心室重构、肾功能以及对围术期血流动力学不稳定的易感性等方面的差异。对于LVEF降低的CABG患者，这些因素尤为相关，因为他们通常表现为复杂且异质的临床特征，可能改变其对术前β受体阻滞剂治疗和手术血运重建的反应。因此，识别每个个体或具有相似人口学或生理学特征的亚组的治疗效应至关重要，即所谓的“异质性处理效应”（HTE）。因果森林分析是一种旨在估计因果效应的机器学习方法，特别适用于评估个体层面的异质性效应。迭代因果森林（iCF）是一种基于因果森林的亚组识别算法，无需事先了解处理效应修饰因素即可识别具有HTE的重要亚组，且通常优于其他亚组识别方法。基于此，研究人员应用iCF算法探讨接受CABG的心室功能障碍患者中术前β受体阻滞剂治疗的处理效应异质性，以识别可能从术前β受体阻滞剂治疗中获得更大30天死亡获益的特定亚组。
**二、主要关键技术方法**
该研究基于中国心脏外科注册数据库（CCSR）2017年至2020年的数据，共纳入6,492例LVEF ≤50%的CABG患者，排除了术前使用主动脉内球囊反搏、心源性休克或三度房室传导阻滞的患者。研究人员首先采用1:1最优化倾向性评分匹配平衡β受体阻滞剂使用组与非使用组之间的基线特征，最终获得2,489对匹配患者。随后应用机器学习迭代因果森林（iCF）算法进行个体化治疗效果（ITE）估计。iCF分析首先使用机器学习模型估计结局和倾向性评分，创建残差化结局以减少混杂；随后拟合初步因果森林以评估处理效应异质性并排序潜在效应修饰因素，保留重要性高于平均水平的变量；通过反复训练不同树深度的多个浅层因果森林（深度2、3、4、5）并调整最小叶子大小，选择迭代中频率最高的树结构构建合成决策树，最终基于10折交叉验证的最低预测误差确定亚组结构。在各亚组内，使用稳定逆概率加权法估计校正风险差（aRD）以评估术前β受体阻滞剂治疗对30天死亡率的影响。
**三、研究结果**
**3.1 研究参与者**
倾向性评分匹配后共4,978例患者，其中2,489例术前接受β受体阻滞剂治疗（平均年龄61岁；女性370例[14.9%]；平均BMI 25.27 kg/m2，平均eGFR 102.42 mL/min/1.73 m2；平均LVEDD 60.07 mm），另2,489例术前未接受β受体阻滞剂治疗（平均年龄61岁；女性427例[17.2%]；平均eGFR 93.94 mL/min/1.73 m2；平均LVEDD 57.51 mm）。在匹配队列中，β受体阻滞剂的使用与结局改善无关。相关性热图显示候选变量间成对相关性普遍较低，不存在显著冗余或严重多重共线性。
**3.2 iCF模型的构建**
iCF分析显示术前β受体阻滞剂治疗对30天死亡率的影响存在异质性。变量重要性分析识别出三个关键变量——估算肾小球滤过率（eGFR）、左心室舒张末期内径（LVEDD）和体重指数（BMI）——用于区分具有不同估计治疗效应的亚组。基于这些变量，iCF模型将患者分为五个亚组：亚组1：eGFR ≤ 66 mL/min/1.73 m2；亚组2：eGFR > 66 mL/min/1.73 m2且LVEDD > 62 mm；亚组3：eGFR > 66 mL/min/1.73 m2、LVEDD ≤ 62 mm且BMI > 26 kg/m2；亚组4：eGFR > 66 mL/min/1.73 m2、LVEDD ≤ 62 mm、BMI ≤ 26 kg/m2且eGFR ≤ 94 mL/min/1.73 m2；亚组5：eGFR > 66 mL/min/1.73 m2、LVEDD ≤ 62 mm、BMI ≤ 26 kg/m2且eGFR > 94 mL/min/1.73 m2。
**3.3 亚组间的异质性处理效应**
亚组1包含849例患者（占总体研究人群的17.1%），以eGFR ≤ 66 mL/min/1.73 m2为特征。该亚组中接受与未接受术前β受体阻滞剂的患者在30天死亡率方面差异显著（p = 0.001），校正风险差（aRD）为?6%（95% CI，?10%至?2%），校正比值比（aOR）为0.39（95% CI，0.22至0.67；p = 0.001），即术前β受体阻滞剂使校正风险降低61%。亚组3（占总体人群22.8%）和亚组4（占总体人群21.0%）观察到类似趋势，术前β受体阻滞剂治疗与数值上较低的30天死亡率相关，aRD分别为?1%（95% CI，?3%至1%）和?2%（95% CI，?4%至0），aOR分别为0.75（95% CI，0.37至1.54；p = 0.437）和0.48（95% CI，0.19至1.06；p = 0.083）。在亚组2（占总体人群17.3%）中，术前β受体阻滞剂治疗与30天死亡率增加呈名义相关性（aRD，3%；95% CI，0至5%；aOR，2.27；95% CI，1.03至5.40；p = 0.050）。在亚组5（占总体人群21.8%）中，接受与未接受术前β受体阻滞剂的患者30天死亡率无显著差异（p = 0.701，aOR为0.85，95% CI，0.37至1.91）。
**3.4 敏感性分析**
研究人员从倾向性评分匹配队列中生成1,000个自助抽样样本，重新评估各iCF定义亚组中术前β受体阻滞剂治疗与30天死亡率的关系。在亚组1（eGFR ≤ 66 mL/min/1.73 m2）中，该关联保持稳健，中位校正OR为0.38（95% CI，0.20至0.68），92.1%的自助样本显示统计学显著关联；而其余亚组中显著校正关联的比例较低（亚组2为47.4%，亚组3–5均≤12.5%），支持低eGFR亚组中获益关联的稳健性。排除1,741例iCF识别变量存在缺失值的患者后，在剩余4,751例患者中重复分析，亚组1仍观察到一致结果——术前β受体阻滞剂治疗患者的围术期死亡率显著较低（OR，0.53；95% CI，0.31至0.91；p = 0.020），其他亚组无显著关联。在eGFR ≤ 66 mL/min/1.73 m2亚组中额外校正六项主要术后并发症后，结果与主要分析相似（OR，0.33；95% CI，0.17至0.65；p = 0.001）。以医院为随机截距的混合效应 logistic 回归分析显示，在eGFR ≤ 66 mL/min/1.73 m2亚组中，术前β受体阻滞剂治疗仍与较低的30天死亡率显著相关（OR，0.53；95% CI，0.30至0.93；p = 0.028），与主要分析一致。
**四、研究结论**
虽然既往研究未发现术前β受体阻滞剂治疗对CABG患者30天死亡率的获益，但本研究基于iCF算法证明了术前β受体阻滞剂治疗效应的异质性，并利用eGFR、LVEDD和BMI三个基线变量将研究人群分为五个具有不同风险-获益特征的亚组。具体而言，eGFR ≤ 66 mL/min/1.73 m2的患者最可能从术前β受体阻滞剂治疗中获得更大获益。研究结果强调了被遮蔽的术前β受体阻滞剂治疗HTE，可能有助于促进个体化临床决策，识别最适合接受术前β受体阻滞剂治疗的CABG患者。敏感性分析证实了结果的稳健性。该研究为个体化患者决策提供了依据，并为未来术前β受体阻滞剂治疗的研究设计提供了参考。
