《Pharmaceutics》：Transdermal Delivery of Salbutamol from Nanoemulsions: Influence of Ternary Composition and Surfactant Architecture
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背景/目的：亲水性药物的透皮递送受限于其难以分配进入富含脂质的角质层（Stratum Corneum，SC）。研究人员系统考察了三元纳米乳组成与表面活性剂结构如何共同影响沙丁胺醇的透皮递送，并检验由此形成的组成-性能关系在不同皮肤模型中是否保持。方法：研究人员
背景/目的：亲水性药物的透皮递送受限于其难以分配进入富含脂质的角质层（Stratum Corneum，SC）。研究人员系统考察了三元纳米乳组成与表面活性剂结构如何共同影响沙丁胺醇的透皮递送，并检验由此形成的组成-性能关系在不同皮肤模型中是否保持。方法：研究人员采用相转变温度（Phase Inversion Temperature，PIT）法，在预定义三元设计空间内制备沙丁胺醇负载纳米乳（Nanoemulsions，NEs），使用两种非离子表面活性剂体系：聚氧乙烯蓖麻油（Polyoxyl Castor Oil，PCO；Kolliphor? EL）与聚氧乙烯羟基硬脂酸酯（Polyoxyl Hydroxystearate，PHS；Kolliphor? HS 15）。研究人员联合进行理化表征、三元组成制图、体外渗透试验、广义加性模型（Generalized Additive Model，GAM）以及衰减全反射-傅里叶变换红外（Attenuated Total Reflectance–Fourier Transform Infrared，ATR-FTIR）光谱分析，评估制剂依赖性转运在猪皮与小鼠皮模型中的表现，并以探索性人皮实验作补充。结果：在纳米乳制剂中，猪皮显示最高沙丁胺醇渗透，通量约达390 μg/cm2·h。在PHS体系中，小鼠皮渗透较低且对制剂组成依赖更强；单纯水溶液对照在猪皮中渗透显著高于纳米乳，在小鼠皮中则较低，而人皮受体相沙丁胺醇浓度低于定量限。两种表面活性剂体系中，最有利的纳米乳介导渗透通常出现在水含量高、表面活性剂水平较低的配方；高表面活性剂区虽有脂质或蛋白质相关光谱改变，但通量下降。回归分析表明液滴大小和黏度不能稳定解释渗透行为，而组成模型揭示水-表面活性剂-油平衡具有显著非线性效应。结论：纳米乳介导的亲水药递送主要由三元组成驱动，制剂效应随皮肤模型变化。该研究强调在以组成为基础的制剂设计及合适皮肤模型选择方面的重要性。
研究背景方面，亲水性药物因极性强，难以分配进入由致密角质细胞与脂质基质构成的角质层（Stratum Corneum，SC），被动透皮转运受限。传统透皮系统对亲水活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredients，APIs）并不友好，虽有多种增强策略，但纳米乳（Nanoemulsions，NEs）因可兼顾增溶、水合、大界面面积与可放大制备而受关注。沙丁胺醇分子量约288 Da、logP≈0.1，是典型亲水API模型。已有研究用聚氧乙烯蓖麻油（Polyoxyl Castor Oil，PCO）体系在小鼠皮比较沙丁胺醇与布洛芬，但三元组成、表面活性剂结构与多皮肤模型间关系仍不清楚。因此，研究人员保留PCO参照系，引入结构不同的聚氧乙烯羟基硬脂酸酯（Polyoxyl Hydroxystearate，PHS），并在猪皮、小鼠皮及探索性人皮中检验组成-性能关系是否跨模型迁移。
研究人员通过开展三元组成空间内的低能PIT纳米乳制备、理化表征、体外Franz扩散池渗透、广义加性模型（Generalized Additive Model，GAM）非线性建模，以及ATR-FTIR皮肤响应分析，得出核心结论：沙丁胺醇透皮主要由水-表面活性剂-油三元平衡决定，液滴大小与黏度不是稳定预测因子；猪皮最高通量约390 μg/cm2·h，小鼠皮较低且更依赖组成，人皮被动递送可忽略；单纯水溶液在猪皮反而高于纳米乳，说明制剂保留与界面可用性关键。该文发表于《Pharmaceutics》，意义在于把透皮研究从单一描述符推进到药物-载体-皮肤三元框架，并为亲水药纳米乳设计提供模型选择依据。
关键技术方法上，样本来自猪耳皮、C57BL/6J小鼠全厚皮及整形外科人腹皮供体；研究人员用PIT法制备PCO与PHS两套三元纳米乳，以等对数比（isometric log-ratio，ilr）坐标处理组成变量，用光子相关光谱测粒径、锥板流变测黏度，用Franz扩散池做猪/鼠/人皮体外渗透并以HPLC定量，用GAM做组成-通量非线性建模，用ATR-FTIR描述皮肤脂质/蛋白谱变化。
研究结果如下。纳米乳制备与评价：研究人员在36个三元组成中筛选PHS纳米乳，11个相分离被排除；PHS纳米乳粒径17–559 nm，多数低于80 nm，黏度3.6–2752 mPa·s，高黏仅限低水高油区。猪皮药物渗透行为：PCO纳米乳通量89–381 μg/cm2·h，PHS纳米乳177–390 μg/cm2·h；水丰富、低表面活性剂区最优。GAM中PCO体系调整R2=0.903，PHS体系0.686；粒径和黏度回归解释力弱，说明组成效应主导。小鼠皮药物渗透行为：PHS纳米乳通量25–242 μg/cm2·h，高表面活性剂抑制渗透，水与中等油分正相关；GAM调整R2=0.81，粒径显著但仅为协变。单纯水溶液渗透：猪皮969±170 μg/cm2·h，小鼠皮11.8±4.6 μg/cm2·h，人皮低于LOQ；说明水本身不能跨模型替代纳米乳结构。ATR-FTIR结果：猪/鼠基线脂质与蛋白谱不同；F21等高表面活性剂配方光谱变化大但通量低，A(CH)/A(Amide II)受分母影响须谨慎；结果仅作探索性皮肤-制剂互作描述，不作为渗透增强证据。
讨论部分总结：研究人员指出， droplet size与viscosity在组成固定实验中可作独立变量，但在本设计里只是三元组成的次生描述符。水合SC、亲水药在界面自由分数、表面活性剂胶束或聚氧乙烯域保留药物，是更合理机制：水多促运输，表面活性剂量高反抑自由药物分数。猪皮优于小鼠皮并非违背常规 permeability 层级，而是亲水药运输更依赖水合与界面可用性；小鼠毛囊可储药但不等比提升受体相通量。人皮低于LOQ提示动物模型可能高估人屏障被动递送。ATR-FTIR变化不等于增强，安全与生物相容性需后续制剂特异评估。
结论部分翻译：本研究系统考察三元纳米乳组成与表面活性剂结构如何共同影响沙丁胺醇渗透，以及组成-性能关系能否跨皮肤模型迁移。结果表明，渗透行为主要由水、表面活性剂与油的比例决定，而液滴大小、黏度等传统描述符预测价值有限。联合渗透与描述性ATR-FTIR发现，制剂表现主要取决于组成及药物在制剂-皮肤界面的可用性：富水配方普遍有利，高表面活性剂区渗透降低，但其强度随表面活性剂结构与皮肤模型变化；观测到的光谱变化并不稳定对应渗透表现。该研究还显示，制剂表现高度依赖所选皮肤模型，猪皮与小鼠皮的不同响应说明皮肤模型选择应结合制剂特征与透皮物性质，而非固定渗透层级。探索性人皮实验提示被动递送存在转化限制；所识别关系为纳米乳透皮系统的理性优化及未来与补充增强策略整合提供了机制化框架。
