《Cells》：Current Perspectives on the Role of Collagen Peptide Fragments in Health and Disease
编辑推荐：
胶原蛋白是人体中最丰富的蛋白质，也是细胞外基质（ECM）的重要组成部分，在全身维持结构构架、强度和力学稳定性。胶原蛋白经历由基质金属蛋白酶（MMPs）和其他蛋白酶介导的持续转换与重塑，生成胶原蛋白肽片段（CPFs）。CPFs长期以来被视为胶原蛋白转换的惰性副产
胶原蛋白是人体中最丰富的蛋白质，也是细胞外基质（ECM）的重要组成部分，在全身维持结构构架、强度和力学稳定性。胶原蛋白经历由基质金属蛋白酶（MMPs）和其他蛋白酶介导的持续转换与重塑，生成胶原蛋白肽片段（CPFs）。CPFs长期以来被视为胶原蛋白转换的惰性副产物，但如今被认为具有两个相互重叠的作用：作为ECM重塑的循环和尿液生物标志物，以及作为有益或不良的生物活性基质因子（matrikines），直接调节炎症、血管生成、纤维化、免疫反应和组织重塑。本综述重点关注CPFs在心血管、癌症和肺系统中生物学活性的现有证据。最后，研究人员讨论了各种观点，包括临床和治疗应用及未来方向。
1. 引言
胶原蛋白是人体中最丰富的结构蛋白，广泛分布于结缔组织、基底膜及多种组织特异性ECM中。胶原蛋白的合成与降解处于动态平衡状态，MMPs尤其是胶原酶和明胶酶参与成熟胶原蛋白的降解，产生具有不同结构来源的CPFs。CPFs不再被视为惰性降解产物，而是可作为ECM重塑的生物标志物，也可作为具有生物活性的基质因子参与调控炎症、血管生成、纤维化、免疫反应和组织修复。本综述以心血管系统、癌症和肺系统为核心，梳理CPFs在健康和疾病中的双重作用。
2. 胶原肽片段在心血管系统中的影响
在心血管系统中，胶原合成与降解失衡是心肌纤维化、心力衰竭和心脏僵硬度增加的重要驱动因素。I型胶原衍生的CPFs可提供胶原转换的互补信息。I型胶原羧基端前肽（PICP）在I型胶原成熟过程中释放入血，是胶原合成的间接生物标志物；其水平升高与心肌纤维化负担、左心房扩大和心室僵硬度增加相关，也是预测心力衰竭住院和心血管死亡的较强胶原标志物。I型胶原羧基端端肽（CITP）则通过MMP-1介导的I型胶原纤维水解产生，反映成熟I型胶原的降解，与冠状动脉疾病不良结局、心肌梗死后心室重塑及心力衰竭再住院风险相关。PICP与CITP的比值可作为I型胶原形成与降解相对平衡的指标，而CITP:MMP-1比值可间接反映心肌胶原交联程度。MMP降解的I型胶原片段（C1M）与动脉粥样硬化斑块不稳定性相关，升高的C1M可预测心肌梗死风险及心血管事件。尿液中的COL1A1和COL3A1片段则反映出血管壁胶原交联增强导致的降解减弱，可能作为高血压和心力衰竭的早期非侵入性生物标志物。此外，p1159片段可促进心肌梗死后瘢痕成熟，改善胶原纤维与心外膜的平行排列，并增强梗死区灌注，为心肌梗死后修复提供了不同于单纯抑制纤维化的治疗思路。
3. 胶原肽片段对癌症进展的影响
在肿瘤微环境（TME）中，胶原蛋白是肿瘤基质的主要成分，其沉积可增加基质硬度并形成阻碍免疫细胞浸润的物理屏障。多种胶原蛋白来源的母蛋白片段表现出抗血管生成或抗肿瘤活性。内皮抑素（endostatin）来源于XVIII型胶原NC1结构域，可抑制血管生成并重塑肿瘤免疫微环境，减少促肿瘤M2型巨噬细胞、增加CD8+ T细胞浸润。血管抑素（canstatin）来源于IV型胶原α2链NC1结构域，通过抑制FAK-PI3K-Akt信号通路和诱导凋亡发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。肿瘤抑素（tumstatin）来源于IV型胶原α3链NC1结构域，其Tum-5区域通过结合内皮细胞整合素αvβ3抑制mTOR/4E-BP1通路，T7肽和Tum185-191区域也分别具有抗血管生成和直接抗肿瘤活性。四聚抑素（tetrastatin）来源于IV型胶原α4链NC1结构域，可抑制黑色素瘤细胞中MT1-MMP活化，减少ECM降解和肿瘤侵袭；其衍生肽QS-13能结合αvβ3和α5β1整合素，抑制FAK/PI3K/Akt通路。与上述抑制性片段相反，内皮素（endotrophin）来源于VI型胶原α3链C5结构域，可通过CD44受体激活STAT3信号，促进上皮-间充质转化、肿瘤增殖、转移和耐药，同时也可作为预后生物标志物。循环IV型胶原片段在转移性乳腺癌中升高，具有区分转移与原发肿瘤及预测生存期的潜力。
4. 胶原肽片段对肺健康与疾病的影响
在慢性呼吸系统疾病中，胶原稳态失衡是疾病进展的重要因素。在哮喘中，C1M在肥胖和高中性粒细胞表型患者中显著升高，且其水平与中性粒细胞炎症程度呈正相关，可作为哮喘亚型生物标志物。MMP降解的IV型胶原片段（C4M）在伴有气道阻塞的个体中升高，而在哮喘患者中降低，反映不同阶段的气道重塑差异。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸（PGP）及其乙酰化形式Ac-PGP由MMP-8、MMP-9和脯氨酰内肽酶协同降解胶原产生；Ac-PGP的结构类似于CXCL8的ELR+基序，可激活CXCR1/CXCR2受体驱动中性粒细胞趋化，进而形成慢性炎症的正反馈循环。PGP在COPD患者气道中显著升高，具有疾病相关生物标志物价值。IV型胶原α3链的MMP降解片段（C4Ma3）富集于肺泡基底膜，是肺泡基底膜重塑的标志物；在ECLIPSE队列亚组分析中，C4Ma3是独立的死亡预测因子。在囊性纤维化中，PGP和Ac-PGP在急性肺加重期患者的痰液中检出率升高，住院期间水平随治疗下降，提示其作为加重期生物标志物的潜力。囊性纤维化患者的肺泡间隔还表现出显著胶原沉积增加和弹性蛋白减少，提示胶原替代弹性蛋白的组织重塑特征。
5. 跨物种证据与CPFs的新兴功能
多种胶原蛋白衍生肽片段在体内和体外模型中表现出器官、组织或物种特异性效应。跨物种研究有助于阐明CPFs在疾病中的保守性机制和潜在治疗价值。部分片段的生物学功能已在不同动物模型和细胞模型中得到验证，但人体直接证据仍有限，需要进一步研究以明确其治疗潜力。本节还汇总了更多胶原亚型衍生片段的已知生物学功能，显示CPFs在血管生成、纤维化、炎症和肿瘤进展中发挥广泛而复杂的调控作用。
6. 展望
CPFs的分类并非绝对，同一片段可同时作为生物标志物和生物活性基质因子。内皮抑素的改良重组人源形式Endostar已在中国获批用于晚期非小细胞肺癌的联合抗血管生成治疗，并在宫颈癌等实体瘤中显示出增强放化疗反应和改善生存的潜力。尿液胶原片段在心血管疾病中具有非侵入性诊断价值，其中某些α1(I)来源肽段可抑制I型胶原诱导的内皮细胞迁移。然而，CPFs的应用仍面临多重挑战：循环片段的组织来源难以确定，胶原转换作为疾病信号缺乏特异性，许多CPFs半衰期短，体内稳定测量困难。此外，不同研究中CPF测定值差异较大， assays的标准化也需加强。未来需要发展稳定模拟肽或修饰片段，结合人工智能辅助检测技术，推进CPFs的机制研究和临床转化。
7. 结论
CPFs参与多种生物学过程，具有重要的生物标志物和治疗潜力。但其作用机制仍有许多未明确之处，且肽片段固有的短半衰期限制了体内研究。胶原蛋白本身因三螺旋结构而高度稳定，但单链来源的肽片段缺乏这种结构保护，容易进一步降解。通过合成稳定模拟物或添加氨基酸以稳定现有片段，将有助于解析CPFs的生物学功能。未来应扩展结构-功能关系研究和稳定性增强策略，以推动CPFs在多种病理生理条件下的临床应用。
