《Drug Delivery》：Skin physiologically based pharmacokinetic modeling: current research progress, software comparison, and future perspectives
经皮和局部给药系统（transdermal and topical delivery systems, TDS）已成为第三大给药途径，因其能够绕过首过代谢并维持稳定的血浆浓度。皮肤生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic, PBPK）模型从机制上表征经皮吸收过程，预测局部和全身暴露，并通过虚拟临床试验提高研发效率。本文首先阐述了基于菲克第二扩散定律的皮肤PBPK建模理论基础，并比较了四个成熟且经过验证的建模平台——Simcyp、GastroPlus、Skin-CAD和PK-Sim——的模型假设和应用场景。研究结果表明，Simcyp提供了皮肤生理结构的精细化描述，并广泛用于临床评估和特殊人群预测；GastroPlus更侧重于TDS制剂的机制化描述；Skin-CAD作为专用软件，广泛用于体外-体内外推（in vitro–in vivo extrapolation, IVIVE）预测和制剂优化；PK-Sim作为免费开源软件，已被用于研究儿童人群皮肤生理发育学。然而，现有研究存在共同局限性，包括模型结构高度不一致且复杂度各异、准确参数获取困难，以及特殊人群生理信息匮乏。未来研究应优先优化参数获取方法，并扩展儿童、老年和皮肤病变人群的生理数据库。此外，整合无创成像技术以构建高精度“数字孪生”皮肤模型是一个重要的未来方向。这些进展将推动PBPK模型从描述性工具转变为支持个体化给药和监管决策的辅助工具。
1. 引言
经皮和局部给药系统（transdermal and topical delivery systems, TDS）已成为继口服和注射给药后的第三大给药类别，其优势在于绕过首过代谢、通过控制药物释放维持稳定血浆浓度，以及提高患者依从性。根据治疗目标，TDS分为经皮给药系统（用于全身效应）和局部给药系统（用于局部效应）。近年来，TDS市场前景持续向好，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的透皮产品数量以及中国药品审评中心（CDE）批准的局部产品数量均稳步增长。截至2025年10月，美国FDA已批准22种透皮给药药物，涵盖16个治疗适应证，主要集中在镇痛和神经精神领域。
尽管TDS具有诸多优势，其药物开发过程常受制剂固有复杂性和影响皮肤吸收的多种因素制约。对于局部给药系统，局部药代动力学（pharmacokinetics, PK）采样的显著困难和临床疗效评价的低敏感性进一步增加了开发难度。皮肤生理药代动力学（PBPK）模型整合生理参数和药物特性，利用数学方程机制性表征药物从TDS制剂中释放、经皮吸收、进入体循环后的分布和消除过程，同时纳入影响PK的关键生理因素。通过皮肤PBPK模型，研究人员可有效模拟TDS给药后局部和全身暴露的动态PK特征，从而评估目标暴露是否达成，加速新药开发并促进仿制药一致性评价。
美国FDA已发布使用PBPK模型支持TDS产品生物等效性（bioequivalence, BE）研究的监管考虑，并资助推动皮肤PBPK工具发展。2020年，Tsakalozou等人利用多相多层机制性真皮吸收（Multi-Phase Multi-Layer Mechanistic Dermal Absorption, MPML MechDermA）模型，成功支持减少某仿制双氯芬酸钠凝胶的临床BE研究要求，成为重要监管里程碑。当前该领域主流PBPK模型包括Simcyp中的MPML MechDermA模型、GastroPlus中的经皮房室吸收与转运（Transdermal Compartmental Absorption & Transit, TCAT）模型、Biocom Systems开发的专用软件Skin-CAD，以及PK-Sim/MoBi中的皮肤渗透模型（Skin Permeation Model, SPM）。
然而，现有皮肤PBPK模型多为商业非开源平台，各自采用不同的构建方法。在此背景下，本研究全面综述经皮吸收过程及其影响因素，并比较不同皮肤PBPK平台的建模理论和研究案例，旨在帮助读者深入理解皮肤PBPK模型的开发逻辑和潜在假设，同时探索优化策略和未来研究方向。
2. 皮肤生理结构与经皮吸收过程
皮肤由表皮、真皮、皮下组织以及穿透表皮和真皮的附属器（如皮脂腺或汗腺）组成。表皮进一步分为无活性的角质层（stratum corneum, SC）和有活力的表皮（viable epidermis, VE）。SC位于皮肤最外层，由嵌入密集细胞外脂质基质中的角质细胞构成，常用“砖墙”结构类比，是药物渗透和吸收的主要屏障。
TDS给药后药物的吸收过程涉及多个连续步骤：药物从制剂中释放并溶解在皮肤表面，随后分配进入SC；接着药物扩散通过SC并分配进入VE，再扩散通过VE并分配进入真皮；最终药物被真皮毛细血管网摄取进入体循环。位于附属器附近的药物也可直接吸收进入真皮并进入血液。此外，部分药物可能在SC内发生角蛋白结合，或在VE和真皮内发生代谢清除。
药物穿透SC这一限速屏障主要有三条途径：细胞间途径、跨细胞途径和跨附属器途径。疏水性药物主要通过细胞间途径，在角质细胞之间的脂质基质中渗透；亲水性药物主要通过跨细胞途径进入皮肤；跨附属器途径提供了穿过SC的快速直接通道，适用于离子化合物和大分子量药物，但因皮脂腺和汗腺仅占皮肤表面积约0.1%，该途径可到达的药物总量显著受限。
3. 影响经皮药物吸收的因素
影响TDS经皮吸收的因素主要包括药物理化性质、制剂系统和生理因素。理化性质如分子量（molecular weight, MW）和辛醇-水分配系数（Ko/w）的对数（LogP）显著影响药物在皮肤内的分配和扩散，从而决定经皮吸收的速率和程度。制剂方面，贴剂、凝胶、乳膏等不同剂型调节药物释放特征；化学渗透促进剂可增加药物热力学活性并降低皮肤阻力；微针等先进递送技术通过物理破坏SC结构促进渗透，离子导入则通过电迁移和电渗主动驱动药物跨皮肤转运。生理因素方面，皮肤厚度、水合程度、皮肤血流量和毛囊密度是关键因素，这些生理特征可因解剖部位、年龄和皮肤病理性改变（如皮炎或湿疹）而变化。性别、吸烟习惯、体重和种族等因素也具有不同的皮肤生理特征，但其对经皮吸收的具体影响尚未通过临床PK研究有效验证。
4. 皮肤PBPK模型的理论基础
4.1 表征稳态渗透的菲克第一定律
药物通过皮肤的稳态渗透可用菲克第一定律描述：单位面积的稳态通量（Jss）由皮肤上下边界的浓度梯度（ΔC）、扩散系数（D）和皮肤厚度（h）决定。当药物进入真皮后，被皮肤毛细血管迅速清除，使皮肤下边界（血管侧）浓度接近于零，形成理想漏槽条件。体外皮肤渗透试验（in vitro skin permeation test, IVPT）在受体液中维持远低于饱和溶解度的药物浓度以模拟体内吸收。在漏槽条件下，ΔC近似等于SC上边界浓度C0，C0与给药介质中药物浓度Cv通过分配系数K关联。由此可定义渗透系数kp = D·K/h。基于kp、介质中最大溶解度Sv和分配系数，可计算最大通量Jmax。利用IVPT实验结果，研究人员开发了多种定量结构-渗透性关系（quantitative structure-permeability relationship, QSPR）模型，基于药物理化性质预测kp、Jss或Jmax。Potts和Guy报告的QSPR模型使用MW和Ko/w预测渗透系数kp。
4.2 表征时空动态渗透的菲克第二定律
菲克第一定律和QSPR模型依赖漏槽条件和稳态动力学假设，但人体经皮吸收过程并不始终符合理想漏槽条件，且给药介质中药物浓度随吸收而改变，因此稳态模型无法表征皮肤内药物浓度随时间和空间的动态变化。菲克第二定律可在时间和空间层面动态表征药物在每个皮肤层内的扩散过程，因而广泛用于皮肤PBPK模型构建。该定律假设药物通过皮肤的转运为被动扩散，速率由扩散系数D和浓度梯度驱动力决定。由于不同皮肤层对药物转运的阻力不同，每层被赋予特定的D值。为表征界面分配，需要定义制剂介质与SC之间以及相邻皮肤层（如SC与VE）之间的边界条件，这些边界条件须符合分配定律和质量守恒定律。
4.3 皮肤PBPK模型的发展
4.3.1 皮肤PBPK模型的结构假设
PBPK模型通常采用常微分方程（ordinary differential equations, ODEs），基于充分搅拌模型假设，描述体循环与各器官之间的质量交换和药物浓度动态变化。相比之下，菲克第二定律表征的经皮吸收过程由偏微分方程（partial differential equations, PDEs）定义。为在PBPK框架内有效连接皮肤吸收模块和体循环模块，必须将菲克第二定律的PDEs离散为一系列ODEs。有限差分法（finite difference method, FDM）将SC、VE、真皮和皮下组织离散为多个子层，假设每个离散子隔室充分搅拌且浓度均匀（或高度相似）。增加离散层数可提高计算精度，但也显著增加模型计算负荷。第i个皮肤隔室内的药量变化由来自前一层的流入速率和当前层的流出速率定义，相邻皮肤间的不连续浓度变化通过分配系数和分配定律定义。药物从真皮通过质量交换进入体循环的过程由暴露皮肤血流量决定，其值为给药面积与总体表面积之比乘以总皮肤血流量。
4.3.2 TDS制剂的数学假设
当前研究通常将TDS制剂定义为包含连续/溶解相、分散相和固体颗粒相的多相系统。基于制剂特性，皮肤PBPK模型采用单相、双相或三相配置来数学表征药物溶解、多相转变和释放过程。单相系统代表均质、完全溶解的溶液或凝胶，仅涉及药物从介质向皮肤的释放。双相系统包括混悬剂或软膏（连续相和固相）以及乳剂（分散相和连续相），前者涉及释放前的颗粒溶解，后者侧重于两相间的分配和随后的药物释放。三相系统（如含固体颗粒的乳膏）最为复杂，同时涉及分配、溶解和释放机制。多相系统假设也适用于贴剂的药物基质层，尽管贴剂主要被表征为均质单相系统。对于含控释层和/或粘合层的贴剂，可根据产品设计整合一至两个额外的制剂隔室，机制性描述药物从基质向控释层和粘合层的分配与扩散，随后释放至SC，此过程仍受菲克第二扩散定律和分配定律支配。
此外，某些TDS产品含有大量挥发性溶剂（如水和乙醇）。溶剂蒸发增加药物浓度，改变制剂的热力学活性和驱动力。若浓度超过饱和，药物可能沉淀，从而改变吸收速率和程度。蒸发速率可通过蒸发-时间曲线实验测定或通过数学模型预测。与液体或半固体制剂不同，贴剂具有背衬层，可防止溶剂损失，因此模型构建时通常无需考虑溶剂蒸发和随后的药物沉淀。此外，常用一级沉降模型描述药物沉淀过程。
4.3.3 皮肤PBPK建模关键参数的来源
经皮吸收模块的关键参数是各皮肤层（包括SC、VE和真皮）内的扩散系数（D）以及层间的分配系数（K）。对特定药物而言，使用离体人体皮肤进行IVPT研究被视为获取这些参数的“金标准”，可基于菲克第二扩散定律计算或拟合。然而，人体皮肤昂贵且稀缺，多数药物缺乏IVPT数据，且因滞后时间测量不精确，从IVPT实验确定D和K较为困难。为提高效率，常用定量结构-活性关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR）模型基于分子大小、Ko/w等理化性质预测这些参数。现有QSAR模型的开发数据往往受限，表现为理化性质范围窄或样本量小；数据可能来源于不一致的实验方法、不同皮肤种类或制备程序（如全皮、分离层或合成膜）；某些QSAR模型完全来源于理论推导而非实验测量。
5. 当前皮肤PBPK模型假设与架构比较
目前经皮PBPK模型主要基于Simcyp、GastroPlus、Skin-CAD和PK-Sim/MoBi等成熟验证的建模平台开发。这些模型在生理因素考虑、结构假设和TDS制剂处理方面存在差异。
生理因素方面，Simcyp使用综合数据库突出性别对皮肤pH和SC脂质含量的影响，同时纳入部位特异性皮肤pH、水合程度、厚度、血流量和毛囊密度。GastroPlus和PK-Sim/MoBi侧重于年龄相关因素，整合儿童皮肤厚度和血流量等发育特征。Skin-CAD虽缺乏预设生理数据库，但允许用户手动调整皮肤厚度。
皮肤生理学方面，Simcyp、GastroPlus和PK-Sim/MoBi采用由SC、VE和真皮组成的多层皮肤模型，而Skin-CAD将VE和真皮简化为统一隔室。在此基础上，Simcyp、GastroPlus和PK-Sim/MoBi纳入附属器吸收途径，其中GastroPlus独特地表征药物在附属器皮脂与周围组织之间的侧向扩散，而非简单的纵向渗透。微观结构方面，Simcyp利用独特的“砖墙”结构和深度依赖性水合曲线模拟SC的异质性，其他三个平台则假设SC为均质隔室。Simcyp的“砖墙”结构假设层间药物扩散仅发生在细胞间脂质“灰浆”中，同时在每个子层内，药物可根据角质细胞通透性（Pcell）在脂质和角质细胞相之间分配。由于模型禁止直接跨细胞渗透进入后续层，药物必须绕过角质细胞，形成高度曲折的扩散路径，有效扩散路径长度（Leff）为角质细胞厚度（Hcorn）与脂质曲折度（Tort）的乘积。Simcyp还纳入跨SC的深度依赖性水合梯度，随深度增加水合水平升高，导致Hcorn相应增加，从而机制性复制药物在SC内的非线性渗透动力学。均质隔室方法则假设所有SC子层具有均匀扩散环境，采用表观扩散系数（Dsc）合并脂质和角质细胞扩散途径，忽视SC空间异质性。此外，四个软件平台均考虑活性皮肤层中的药物代谢，Simcyp、GastroPlus和Skin-CAD纳入SC内的角蛋白结合，而PK-Sim/MoBi省略角蛋白结合。求解方法上，Simcyp、GastroPlus和PK-Sim/MoBi使用FDM求解PDEs，但空间分辨率不同：PK-Sim/MoBi将SC精细离散为40层，显著高于Simcyp（≥12层，依解剖部位而异）和GastroPlus（10层）；Skin-CAD采用基于菲克第二定律的多网格方法。
制剂系统动力学是经皮吸收速率的关键决定因素。Simcyp和GastroPlus均使用复杂的三相系统模型模拟溶液、混悬剂和乳剂等各类制剂的释放行为。GastroPlus允许从连续相和分散相同时吸收药物，而Simcyp主要关注从连续相吸收。制剂动态变化方面，Simcyp和GastroPlus均整合了溶剂蒸发驱动的活性成分沉淀机制，但GastroPlus还考虑挥发性药物本身的蒸发损失。相比之下，Skin-CAD和PK-Sim/MoBi采用简化的双相模型，其中Skin-CAD依赖经典扩散模型表征药物释放。此外，Skin-CAD提供微针和离子导入专用模块，用于表征增强递送系统的吸收。
6. 当前皮肤PBPK模型应用案例比较
皮肤PBPK模型已整合到TDS产品开发的多个阶段，在多种临床场景中提供定量支持。主要应用包括预测TDS给药后的局部和全身PK及药效学（pharmacodynamics, PD）、预测特殊人群PK、评估制剂因素对吸收的影响，以及评估皮肤接触化学物质后的安全性。总体而言，皮肤PBPK研究有助于评估解剖部位、年龄和性别等生理变异对PK的影响，支持仿制药开发的虚拟生物等效性（virtual bioequivalence, VBE）试验，并促进制剂优化，从而加速上市和降低研发成本。
由于建模假设不同，四个软件平台的应用重点差异显著。Simcyp在临床评估中最为活跃和广泛使用，擅长特殊人群（如儿童和老年人群）PK预测、药物-药物相互作用（drug-drug interaction, DDI）评估以及复杂的局部-全身暴露相关性分析。GastroPlus凭借其精细的制剂模块，在区分剂型（溶液、凝胶和贴剂）以及化学物质毒理学评估（如确定化妆品安全剂量范围）方面表现出高可靠性。Skin-CAD在体外-体内外推（IVIVE）和药物-器械组合（如微针递送）领域具有专业优势。PK-Sim/MoBi的优势在于开源性和儿童皮肤模型的机制性探索，但目前可用研究案例有限，尚不能充分展示其广泛可靠性和多用途适用性。
7. 当前皮肤PBPK研究的局限性
7.1 模型结构的复杂性和不一致性
现有软件平台采用不同的结构假设和复杂度水平，给研究人员编码和构建独立皮肤PBPK模型带来方法论困境。例如，是否有必要纳入Simcyp中实现的SC异质性“砖墙”结构？如何确定不同皮肤层的最佳空间离散度？纳入附属器途径是否必要？
异质和均质SC结构模型均可在获得准确吸收参数的前提下有效预测局部组织PK和全身暴露，但各有优缺点。简化均质模型所需参数较少，可有效预测药物吸收，但同时要求更高的参数准确性，更依赖高质量IVPT数据。异质模型通过“砖墙”结构精细表征皮肤解剖结构，可基于QSAR模型机制性预测吸收参数，减少对IVPT数据的依赖，并模拟水合程度改变等生理状态下的局部暴露，但引入大量难以通过实验或QSAR模型预测的微尺度参数（如Pcell）固有地增加了模型预测的不确定性。使用相同实验数据对两种模型进行的比较分析表明，它们在表征不同极性分子（如4-氰基苯酚、氟灭酸和咖啡因）在SC内时空分布动态方面具有等效性。鉴于皮肤PBPK建模的主要目标是预测局部组织暴露和体循环而非特定角质细胞分布，在获得可靠IVPT数据时，选择均质模型可在计算效率和参数可识别性方面提供优势。
空间离散化方面，更细的离散度理论上可提高预测精度，但需考虑计算负担的增加。实际操作中，建模者可评估不同离散度对IVPT吸收曲线的预测表现，在将皮肤模块连接至体循环前确定能准确预测IVPT曲线的最小离散度。
附属器途径方面，对于缺乏高毛囊密度的应用部位，省略这些途径的均质结构通常已足够。附属器途径对总经皮吸收的贡献取决于应用部位和药物特性的相互作用。毛囊密度高的特殊解剖区域（如头皮或面部）通常需要纳入附属器途径，但对于一般应用部位，简化均质模型仍具有高稳健性。
7.2 准确参数化的挑战
参数来源不准确会引入预测偏差。从人体皮肤实验数据中获取不同皮肤层的扩散和分配系数仍具挑战性，因此当前QSAR模型常作为替代方案预测吸收参数。然而，QSAR模型的准确性和泛化性受其训练数据库限制，这些数据库往往样本量小、理化性质范围窄。QSAR模型另一主要局限是无法有效预测不同介质对同一化合物扩散和分配能力的影响。这些局限性既适用于基于IVPT数据预测表观扩散和分配系数（Dsc, Ksc/w）的模型，也适用于基于分离SC脂质结构实验预测微尺度参数（如Dsc,lip和Ksc,lip/w）的模型，不可避免地导致PBPK建模和模拟中的显著预测偏差。
为减少QSAR预测偏差，猪皮肤IVPT数据被提出作为人体IVPT的替代，但因种属差异仍存在一定预测偏差。本研究系统检索了2006至2025年文献及EDETOX数据库（1980至2006），提取配对的人体和猪IVPT实验数据，并进行相关性分析以评估猪IVPT参数替代人体皮肤吸收参数相对于基于理化性质预测的潜力。分析结果显示，理化性质与关键模型吸收参数的相关性较弱，间接凸显了QSAR模型的固有预测偏差。Korinth等人评估了11种化合物的实验经皮渗透参数并与多个QSAR模型预测值比较，发现预测值与实验值之间存在显著差异。令人鼓舞的是，人体IVPT参数与猪IVPT参数的相关性强于与理化性质的相关性，尽管并非完全等效。未来更多实验数据的产生将有助于阐明猪和人皮肤之间药物吸收的转化关系，可能实现IVPT数据的稳健种属外推，从而以较低实验成本获取更准确的吸收参数。
7.3 特殊人群模型开发有限
当前皮肤PBPK研究中生理因素的覆盖仍不完整。具体而言，皮肤病变患者以及儿童和老年人群是TDS最常使用的人群，其皮肤生理学发生显著改变，但相关生理参数的纳入仍然稀少，其对TDS给药后PK的影响也了解不足。未来研究应优先发展和广泛验证这些特殊人群的皮肤PBPK模型，以确保可靠的PK预测。
8. “数字孪生”皮肤PBPK模型的发展趋势
当前皮肤PBPK模型，无论针对健康个体还是特殊人群，主要依赖数据库中的平均生理参数（如平均SC厚度）。这种基于群体的方法难以捕捉个体间的显著生理变异，阻碍了精准的个体化PK预测。近年来，高分辨率“光学活检”技术的快速发展为这一瓶颈提供了潜在解决方案。具体而言，反射式共聚焦显微镜（reflectance confocal microscopy, RCM，临床上称为“三维皮肤CT”）和线场共聚焦光学相干断层扫描（line-field confocal optical coherence tomography, LC-OCT）等无创成像技术可实时获取细胞级高分辨率皮肤生理数据，涵盖传统PBPK模型纳入的参数，同时提供更广泛的定量和定性生理信息，包括SC和表皮厚度、角质细胞形态、毛囊密度和皮肤血流量等，且无需辐射、安全无创。一旦多模态皮肤成像特征被提取并识别出影响TDS药物吸收的关键生理因素，这些参数即可作为个体化先验参数整合到机制性皮肤PBPK模型中，从而构建高精度“数字孪生”皮肤模型，使TDS的PK预测从群体水平过渡到更个体化水平。这一进展有望提高模型准确性，并可能支持基于实时成像监测的动态剂量调整和精准个体化治疗。
9. 结论
皮肤PBPK模型通过整合皮肤生理学、药物理化性质和制剂因素，机制性表征经皮吸收并预测局部和全身暴露，为TDS产品开发和监管决策提供关键工具。在介绍经皮吸收机制和皮肤PBPK建模理论框架后，本研究比较了Simcyp、GastroPlus、Skin-CAD和PK-Sim/MoBi四个主要商业平台的架构、假设和应用案例，并评估了各自优势和局限。
模型架构方面，各平台采用不同的结构假设。Simcyp采用机制性“砖墙”结构模拟药物在SC的摄取，纳入性别和解剖部位等详细生理变异对TDS吸收的影响，增加了模型复杂度。Skin-CAD是结构最简化的模型，所需吸收参数最少，降低了参数不确定性，但其基础隔室模型用于全身分布限制了处理复杂全身处置的能力。GastroPlus强调TDS制剂系统的机制性描述，是唯一考虑挥发性活性药物蒸发的模型，但这一复杂过程需要足够参数才能准确表征动态吸收。PK-Sim/MoBi作为开源皮肤PBPK建模平台，其吸收模块与Skin-CAD相似，而全身处置的生理深度可与Simcyp和GastroPlus相当。总体而言，各平台在模型复杂度上做出不同权衡，研究人员应根据具体目标选择适当的模型深度：临床决策通常需要复杂的生理表征，而早期制剂筛选则倾向于参数稳健的简化模型。
研究应用方面，各软件的功能侧重导致应用场景分化。Simcyp依托广泛临床数据库，在特殊人群和头皮给药等生理变异显著场景中已获得有效PK预测验证，其可靠性通过成功监管案例（如支持FDA减少双氯芬酸凝胶临床研究要求）得到印证。GastroPlus在制剂优化和毒理学评估方面表现出色，其精细制剂模块可有效表征不同剂型间的暴露差异。Skin-CAD作为最早开发的皮肤PBPK软件，因结构参数最少，是基于IVPT数据进行IVIVE的最佳工具，在制剂优化和微针等药物-器械组合开发中占据重要地位，但其简化的全身处置限制了预测DDI或特殊人群PK的能力。PK-Sim/MoBi在儿童建模方面显示出较高潜力，开源架构允许定制研究场景，但其可靠性仍需通过更广泛的应用案例验证。
本综述概述了当前皮肤PBPK研究的常见局限性，包括缺乏共识的复杂模型结构、关键吸收参数获取困难及QSAR预测偏差，以及儿童、老年人群和皮肤病变患者等特殊群体模型匮乏。针对这些挑战，本文提出具体策略。模型结构方面，当拥有准确IVPT实验数据或吸收参数且给药部位不涉及高毛囊密度皮肤时，建议采用均质皮肤假设以增强模型稳健性；否则，生理真实的异质模型是更合适的选择。参数获取方面，探索基于猪IVPT的种属外推策略有望减轻QSAR预测偏差，但仍需更多经验数据验证。此外，扩展特殊人群生理数据库并验证其模型迫在眉睫。本文还强调，整合多模态成像技术获取个体化生理参数以构建“数字孪生”皮肤模型是关键路径，最终有望引导TDS给药策略从群体预测走向精准个体化治疗。
总之，皮肤PBPK研究正在快速进展，实现了多种制剂和给药部位下局部和全身暴露的预测，同时通过与PD模型整合实现临床疗效预测。该技术成功支持制剂优化、微针等特殊系统的PK预测以及化妆品和环境化学品的毒性评估。最重要的是，皮肤PBPK模型正通过虚拟临床试验日益支持监管决策。未来研究必须通过纳入特殊人群生理数据库增强皮肤模型的跨人群适应性，同时加速“数字孪生”皮肤模型开发。这些综合进展将为精准医学和提升药物开发效率奠定坚实基础。
