《Nutrients》：Weight Gain During SSRI Therapy: The Potential Role of the Gut Microbiota—A Narrative Review and Mechanistic Hypothesis
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引言：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）仍是抑郁障碍的一线药物治疗方案。然而，长期治疗常伴随体重增加，这对用药依从性和心脏代谢健康产生负面影响。新兴证据表明，除对中枢神经系统（CNS）的作用外，SSRIs还可能改变肠道微生物组的组成和代谢活性，从而可能
引言：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）仍是抑郁障碍的一线药物治疗方案。然而，长期治疗常伴随体重增加，这对用药依从性和心脏代谢健康产生负面影响。新兴证据表明，除对中枢神经系统（CNS）的作用外，SSRIs还可能改变肠道微生物组的组成和代谢活性，从而可能促进代谢紊乱的发生。然而，将SSRI诱导的微生物变化与体重调节联系起来的机制仍知之甚少。方法：本叙述性综述总结了关于SSRIs、肠道微生物组、宿主代谢和体重调节之间相互作用的现有证据。研究人员对实验性、转化性和临床研究进行了严格评估，特别关注了近期系统评价、荟萃分析、随机对照试验和机制研究。基于现有证据，研究人员构建了一个概念性的机制框架。结果：实验和临床研究表明，SSRIs可以改变肠道微生物群的分类组成和功能活性。这些变化可能影响微生物群衍生代谢产物的产生，包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸和色氨酸代谢物，从而影响肠道屏障完整性、低度炎症、肠道激素分泌、食欲调节和能量稳态。现有证据还表明，饮食干预——包括增加膳食纤维摄入、坚持地中海饮食，以及使用益生元、益生菌、合生元和后生元的微生物群靶向策略——可以有益地调节这些通路。然而，目前尚无随机对照试验专门评估此类干预措施是否能预防SSRI相关的体重增加。结论：综合来看，现有证据提出了肠道微生物群改变可能导致SSRI相关体重增加的可能性，尽管这一假设尚未在评估完整机制通路的研究中得到直接验证。
1. 引言
抑郁症是全球最常见且致残率最高的疾病之一，约4%的人口受其影响。抑郁发作的特征是持续的情绪低落、悲伤、空虚感或无望感、自尊降低以及反复出现的死亡或自杀念头，症状几乎每天大部分时间都存在，至少持续两周。抑郁症和焦虑症的药物治疗主要基于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）。最常处方的SSRIs包括舍曲林、艾司西酞普兰和氟西汀。尽管疗效确切，但长期使用SSRIs和SNRIs常因代谢不良反应（尤其是体重增加）而受限，这可能会损害治疗依从性并导致过早停药。SSRIs在体重影响方面构成一个异质性群体。一项涉及183,118名患者的比较研究显示，治疗六个月后，艾司西酞普兰和帕罗西汀导致的体重增加大于舍曲林。与体重变化相关的心理困扰常被报道为提前停用抗抑郁药治疗的主要原因之一。越来越多的证据表明，抗抑郁药虽然主要用于调节中枢神经系统（CNS）内的神经传递，但也发挥全身性效应，包括改变肠道微生物群的组成和代谢活性。近年来，新兴的精神药理学微生物组学领域受到了越来越多的关注，该领域描述了精神药物与肠道微生物群之间的双向相互作用。
2. 方法
本文设计为结构化的叙述性综述。采用了结构化的数据库检索、预定义的纳入标准和记录在案的研究筛选程序。文献检索在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中进行，涵盖2011年1月1日至2026年8月27日期间发表的英文出版物。检索涵盖了三个预定义的证据领域：（1）SSRI治疗与肠道微生物群组成或功能之间的关联；（2）SSRI治疗与体重或代谢结局之间的关联；（3）可能将SSRI治疗与体重调节联系起来的微生物群相关机制。由于研究设计、人群、暴露因素和结局存在显著异质性，未进行定量合成。本综述不应被视为系统性综述。
3. SSRIs作为肠道微生物群的调节剂
SSRIs是目前临床上最常用的抗抑郁药之一。其主要作用机制涉及选择性抑制5-羟色胺转运体（SERT），导致突触间隙5-羟色胺可用性增加。然而，越来越多的证据表明，SSRIs的生物效应超出了大脑范围。近年来，人们越来越关注SSRIs的非神经元效应，包括它们与肠道微生物生态系统的潜在相互作用。实验研究表明，一些精神药物具有抗菌特性。动物研究一致表明，抗抑郁药治疗会改变肠道微生物群的整体组成。相比之下，人类研究的结果则不那么一致。最近的临床研究已经开始识别与抗抑郁药使用相关的特定微生物分类群。例如，在接受SSRI或SNRI治疗的患者中，观察到Turicibacter、Barnesiella、Akkermansia等细菌属的丰度降低。现有证据表明，SSRIs可能通过间接的宿主介导机制和直接的抗菌活性来影响肠道微生物群的组成和功能。本节分别讨论了舍曲林、艾司西酞普兰和氟西汀的相关证据。舍曲林的抗菌特性已被广泛研究，慢性给药可降低小鼠肠道微生物α-多样性。艾司西酞普兰的证据表明，其治疗功效可能部分由其对肠道微生物群的影响所介导，特别是与色氨酸代谢和吲哚生物合成相关的微生物途径。氟西汀也被证明可以调节肠道微生物群，包括增加微生物多样性、减轻应激引起的失调，以及部分恢复参与肠脑轴通讯的代谢途径。
4. 肠道微生物群作为体重稳态的调节者
肠道微生物群组成的改变会影响肠脑轴信号传导、促进炎症过程并破坏神经递质代谢。肠道失调还会损害肠道屏障完整性，导致脂多糖（LPS）和其他细菌成分易位进入体循环，引发代谢性内毒素血症和慢性低度炎症。短链脂肪酸（SCFAs）是宿主-微生物群通讯的关键介质，它们通过激活G蛋白偶联受体（GPCRs）来调节食欲和能量稳态相关肠道激素（如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY））的分泌。丁酸盐与对肠道和代谢稳态的有益作用最为一致。丙酸盐可能通过其对肠内分泌信号传导的影响而与食欲调节特别相关。乙酸盐是最丰富的SCFA。肠道微生物群调节体重的一个机制是通过调节从饮食中获取的能量。然而，SCFAs对体重调节的影响主要由其信号传导特性驱动，而非其对能量供应的直接贡献。慢性低度炎症是将肠道微生物群功能障碍与肥胖发展联系起来的关键病理生理机制之一。
5. 肠道微生物群作为SSRI相关体重增加的潜在中介因素
体重增加是长期SSRI治疗最常见的报告不良反应之一，但其发生机制尚不完全清楚。基于现有证据，研究人员提出肠道微生物群可能是SSRI相关体重增加的一个先前未被充分认识的中介因素。具体而言，SSRI诱导的微生物代谢活性改变可能影响食欲调节、肠道屏障完整性和宿主免疫代谢反应，最终促进正能量平衡和代谢紊乱的逐渐发展。一个生物学上合理的机制是破坏肠道微生物群的代谢潜力及SCFA-GLP-1/PYY轴。另一个可能的互补机制涉及肠道屏障功能障碍和免疫代谢通路的激活。此外，肠道微生物群对色氨酸代谢的调节可能构成另一种机制。研究人员提出了一个概念性的机制模型，在该模型中，起始事件是SSRI诱导的肠道微生物群功能活性的改变。该模型强调了SSRI相关体重增加可能是多种生物、代谢和环境因素相互作用的结果。该模型的主要优势在于整合了几个互补的机制。然而，也存在若干局限性，包括这是一篇叙述性综述、纵向人体证据有限、潜在的调节变量和混杂因素无法完全解决，以及许多提出的通路主要依赖机制性和临床前证据。未来的研究应前瞻性地调查SSRI-微生物群-代谢轴作为一个整合的系统。饮食干预和微生物群靶向策略可能代表潜在的辅助治疗方法，但其临床应用目前应被视为有前景但仍处于实验阶段。
