基于梯度提升机（Gradient Boosting Machine, GBM）的预后模型结合生存SHAP（SurvSHAP）分析用于预测克罗恩病（Crohn’s disease, CD）患者英夫利昔单抗（infliximab, IFX）治疗继发失应答（secondary loss of response, SLOR）

《Drug Design, Development and Therapy》：Gradient Boosting Machine-Based Prognostic Model with SurvSHAP Analysis for Predicting Secondary Loss of Response to Infliximab Therapy in Crohn’s Disease

　　

背景：英夫利昔单抗（infliximab, IFX）是中重度克罗恩病（Crohn’s disease, CD）的基石性抗TNF-α疗法，但受限于继发失应答（secondary loss of response, SLOR）。现有预后工具缺乏足够准确性与可解释性。研究人员开发并在内部验证了一种可解释机器学习（machine learning, ML）框架，用于IFX治疗CD患者的时间依赖性SLOR预测。 方法：研究人员回顾性纳入某三级中心637例连续接受IFX治疗的CD患者。收集人口学、药代动力学（IFX谷浓度、抗英夫利昔单抗抗体[antibodies to infliximab, ATI]、诱导期与维持期）、血液学、生化、营养及凝血等多模态预测变量。按SLOR状态分层随机分为训练集（70%）与测试集（30%）。通过单因素与多因素Cox回归筛选变量。在12、24、36个月用9种ML算法，以时间依赖性AUC、一致性指数（concordance index, C-index）、校准曲线与决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）进行基准评估。最优模型进一步通过风险分层Kaplan–Meier分析与时间依赖性SHAP（SurvSHAP）评价。 结果：识别出7个SLOR独立决定因素：维持期IFX谷浓度、疾病持续时间、诱导期ATI、血小板计数（platelet count, PLT）、性别、合并免疫抑制剂（immunosuppressant, IMM）使用、白细胞计数（white blood cell count, WBC）。梯度提升机（gradient boosting machine, GBM）在测试集表现最佳，12、24、36个月时间依赖性AUC分别为0.696、0.825、0.854，12个月区分度仍中等。GBM风险分层后无SLOR生存曲线显著分离（HR=6.462，95% CI：3.870–10.788，P<0.001）。SurvSHAP显示维持期IFX谷浓度为最主要贡献变量，疾病持续时间、诱导期ATI、PLT为不利因素，合并IMM具保护信号。 结论：该内部验证ML框架在更长随访期区分度改善，维持期IFX谷浓度是最强预测因子，支持在开展外部多中心验证前主动治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）。

论文解读：克罗恩病（Crohn’s disease, CD）是一种慢性透壁性胃肠道炎症性疾病。英夫利昔单抗（infliximab, IFX）作为抗TNF-α生物制剂，在中重度CD诱导与维持治疗中具有重要地位。然而临床中继发失应答（secondary loss of response, SLOR）问题突出，即诱导期获得应答后于维持期再次出现疾病活动，常需加量、缩短给药间隔、转换生物制剂或停药。现有预测框架多依赖影像或单一模态，缺乏多模态整合、时间依赖性建模与可解释性；传统Cox或logistic回归也难以刻画非线性与高维交互。因此，研究人员在中山大学附属第六医院开展本研究，旨在构建并可解释地验证一种面向IFX治疗CD患者SLOR预测的机器学习（machine learning, ML）生存模型，并借助生存SHAP（SurvSHAP）揭示预测机制。论文发表于《Drug Design, Development and Therapy》。

关键技术方法方面，研究人员采用单中心回顾性队列，纳入2019年1月至2023年6月接受IFX的CD患者，仅纳入完成0、2、6周诱导且第14周有临床应答者。队列按SLOR状态分层划分为训练集与测试集，缺失值以训练集拟合的链式方程多重插补（multiple imputation by chained equations, MICE）分割感知填补，用方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）处理多重共线性，以单因素与多因素Cox回归筛变量，再用9种生存ML算法建模，并以时间依赖性AUC、C-index、Brier评分、校准曲线、决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）及DeLong检验评估，最后用Kaplan–Meier、风险比（hazard ratio, HR）与SurvSHAP解释。

研究结果如下。患者人群与Cox回归预测变量筛选：637例中训练集446例、测试集191例，总SLOR 331例。单因素Cox得22个显著变量，多因素Cox保留7个独立预测因子：男性、疾病持续时间长、诱导期抗英夫利昔单抗抗体（antibodies to infliximab, ATI）高、WBC高、PLT高增加SLOR风险；合并IMM、维持期IFX谷浓度高降低风险。连续预测变量与SLOR风险的非线性剂量反应关系：通过限制立方样条（restricted cubic spline, RCS）嵌入Cox框架，显示疾病持续时间超过2年近似线性升险，诱导期ATI非线性升险，维持期IFX谷浓度超过2.96 mg/L后风险陡降，PLT超过291.00×10⁹/L后升险，WBC边际效应不显著。基于模型的综合预测性能评价：9种算法中随机生存森林（random survival forest, RSF）训练集最高但测试集衰减明显；GBM在测试集12、24、36个月时间依赖性AUC为0.696、0.825、0.854，校准较稳，DCA净获益较广，DeLong检验显示其在24与36个月优于RSF与XGBoost，综合鲁棒性最强。性能指标多维分析：RSF与XGBoost训练集亮眼但过拟合；测试集中GBM在特异度与准确率平衡上优于部分Cox类模型，Lasso-Cox、CoxBoost等虽12个月接近GBM，但长周期GBM更稳。基于最优GBM模型的风险分层与生存分析：按预测风险中位数分低危与高危，训练集HR=7.757，测试集HR=6.462，两组无SLOR生存曲线均显著分离。通过SurvSHAP分析的模型可解释性：全局重要性中维持期IFX谷浓度居首且随时间影响放大，疾病持续时间次之，诱导期ATI、合并IMM、PLT、性别、WBC依次减弱；蜜蜂图显示谷浓度充足偏保护、ATI高偏有害。

讨论部分总结：研究人员指出结果与前人一致，SLOR由药代、免疫原性、疾病慢性化与宿主因素共同驱动。维持期IFX谷浓度通过持续中和TNF-α降低失应答；诱导期ATI经FcRn介导清除缩短IFX半衰期；长病程伴纤维化使抗TNF疗效受限；PLT与WBC反映炎症负荷；男性清除更快；合并IMM抑制ATI形成。讨论也说明RSF训练好但验证衰减符合偏差—方差权衡；CRP/ESR在多变量后增量价值有限；WBC在调整模型中显著但边际RCS不显著。研究人员强调单中心回顾、缺粪便钙卫蛋白、内镜评分、药物基因组与菌群数据是局限，训练集HR乐观，12个月AUC有限，GBM优势需外部验证。

结论部分翻译：该基于GBM的可解释生存框架对CD中IFX治疗SLOR提供了可接受且具时间可解释性的预测，整合了药代、免疫、炎症与人口学决定因素，并具有合理区分度、校准概率与DCA净获益。然在临应用前，仍须开展前瞻性多中心外部验证，并系统整合动态治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）数据。