瑞芬太尼（Remimazolam）镇静下肥胖与正常体重患者宫腔镜手术中阿芬太尼（Alfentanil）的剂量探索：一项Up-and-Down试验

《Drug Design, Development and Therapy》：Dose-Finding of Alfentanil for Hysteroscopy Under Remimazolam Sedation in Obese and Normal-Weight Patients: An Up-and-Down Trial

　　

背景：宫腔镜是一种恢复快的微创手术，但肥胖可能改变阿片类药物药代与药效动力学，阿芬太尼（Alfentanil）最佳剂量不明确。本研究在瑞芬太尼（Remimazolam）镇静下，估算肥胖与正常体重患者宫腔镜术中抑制预设操作反应的中位有效剂量（ED50）并探索95%有效剂量（ED95）。 方法：本研究为Up-and-Down序贯分配试验。研究人员按体重指数（BMI）将患者分为肥胖组与正常体重组，各组独立入组并分配剂量，直至获得7个交叉对。阿芬太尼初始10 μg/kg，按前一位患者反应以1 μg/kg步进调整。瑞芬太尼以0.4 mg/kg推注后以1 mg/kg/h输注，维持脑电双频指数（BIS）40–60。先以改良Dixon Up-and-Down法估ED50，再以probit回归得模型化ED50与探索性ED95。 结果：纳入60例（正常体重31例，肥胖29例）。Probit回归示肥胖组ED50 9.71 μg/kg（95% CI 7.81–12.26），正常体重组13.67 μg/kg（95% CI 12.77–15.07），P=0.001；ED95分别为12.57 μg/kg（95% CI 10.92–28.28）与16.24 μg/kg（95% CI 14.92–21.48），肥胖组ED95置信区间更宽。 结论：以总体重（TBW）标准化的阿芬太尼ED50在肥胖组显著低于正常体重组（P=0.001）。ED95为模型推导且不确定性大，未做组间正式检验。仍需严密呼吸监测与个体化滴定。

《Drug Design, Development and Therapy》刊发的该项研究聚焦宫腔镜手术在瑞芬太尼（Remimazolam，超短效苯二氮?类镇静药）镇静下，阿芬太尼（Alfentanil，短效μ阿片受体激动剂）用于抑制操作反应的剂量问题。研究背景在于：宫腔镜属微创、恢复快的操作，常需保留自主呼吸的短效镇静镇痛方案；肥胖患者因体脂分布、气道与呼吸生理改变，阿片类药物药代与药效动力学可能变化，且肥胖人群子宫内膜息肉等宫腔病变发生率较高，临床又缺乏肥胖患者阿芬太尼剂量探索证据。虽然总体重（TBW）便于临床按千克给药，但是否适合肥胖患者阿片类药物剂量归一化仍存争议，因此研究人员开展前瞻性剂量探索，以明确肥胖与正常体重患者TBW标准化后的阿芬太尼有效剂量差异。

作者采用的关键技术方法包括：按中国肥胖工作组（WGOC）标准将18–50岁、ASA Ⅰ–Ⅱ女性分为正常体重（18.5 ≤ BMI < 24 kg/m²）与肥胖（BMI ≥ 28 kg/m²）两组，排除中间BMI以减少异质性；样本来自北京大学人民医院青岛医院外科中心2025年9月至12月连续择期宫腔镜患者。研究使用改良Dixon Up-and-Down序贯设计，以前一位患者是否出现咳嗽、吞咽、体动定义阳性/阴性反应并调整阿芬太尼剂量；以脑电双频指数（BIS）和改良警觉/镇静评分（MOAA/S）判断镇静深度；用probit回归建模并做似然比检验比较曲线斜率与截距，从而得ED₅₀与探索性ED₉₅。

研究结果如下。

General Data：研究人员纳入60例并完成研究，肥胖组体重、BMI、Mallampati评分、STOP-Bang评分高于正常体重组，其余基线特征无显著差异。

Estimation of ED₅₀ and ED₉₅：改良Dixon法得肥胖组ED₅₀ 9.64 μg/kg（95% CI 8.38–10.90），正常体重组12.93 μg/kg（95% CI 11.67–14.19）；probit模型拟合良好（Pearson χ²=5.159，df=9，P=0.820）。模型化ED₅₀肥胖组9.71 μg/kg（95% CI 7.81–12.26）、正常体重组13.67 μg/kg（95% CI 12.77–15.07）。斜率无差异（χ²=0.41，df=1，P=0.520），共同斜率模型下截距差异显著（χ²=10.74，df=1，P=0.001），即肥胖组TBW标准化ED₅₀更低。ED₉₅肥胖组12.57 μg/kg（95% CI 10.92–28.28）、正常体重组16.24 μg/kg（95% CI 14.92–21.48），肥胖组区间宽、精度低。

Hemodynamic and Respiratory Parameters：平均动脉压（MAP）与血氧饱和度（SpO₂）组间主效应显著，肥胖组MAP更高、SpO₂更低；心率（HR）、呼吸频率（RR）、BIS组间主效应不显著，但HR、RR、MAP、SpO₂均存在显著时间×组别交互，提示两组围术期生命体征时程模式不同。

Anesthetic Characteristics：肥胖组瑞芬太尼总用量更高（P<0.001），但TBW标准化总用量两组相当（P=0.740）；诱导时间、操作时长、恢复时间无显著差异。

Adverse Events：肥胖组呼吸抑制发生率79.31%，高于正常体重组41.94%（P=0.004），发作均为短暂，仅用托下颌处理即缓解；低氧血症组间无显著差异；低血压、心动过速、心动过缓、术后恶心呕吐（PONV）、术后疼痛评分无显著组间差；无术中知晓等严重不良事件。

讨论部分总结：研究人员指出，TBW标准化阿芬太尼ED₅₀在肥胖患者更低，与部分丙泊酚类似物（ciprofol）联合舒芬太尼研究趋势一致，但机制未直接验证；可能涉及清除率随BMI变化、μ阿片受体可用性下降等假设。TBW未必反映肥胖者真实阿片需要量，瘦体重（LBW）等标量是否更优未知。该ED₅₀是瑞芬太尼固定镇静背景下的联合用药效应，不代表单药阿芬太尼需求。肥胖组呼吸抑制更多不能完全归因于肥胖，因STOP-Bang更高、睡眠呼吸障碍易感性也可能起作用；低TBW归一化ED₅₀不等于呼吸风险更低。研究局限为单中心、序贯设计样本小、ED₉₅不精确、人群较健康、体重标量单一。

结论部分翻译：在BIS监测下，瑞芬太尼镇静宫腔镜术中抑制预设操作反应的阿芬太尼TBW标准化ED₅₀在肥胖患者低于正常体重患者。鉴于ED₉₅估计不精确且肥胖患者呼吸抑制更常见，推荐个体化滴定与严密呼吸监测。