双相障碍抑郁发作或创伤后应激障碍患者与健康对照的适应负荷与昼夜节律驱动：通过皮质醇和6-硫酸褪黑素过夜尿液排泄的神经内分泌比较

《International Journal of Molecular Sciences》：Allostatic and Circadian Drives in Patients with Bipolar Disorder in Depressive Episodes or with Post-Traumatic Stress Disorder Versus Healthy Controls: Neuroendocrine Comparison Through Cortisol and 6-Sulfatoxymelatonin Overnight Urine Excretion

　　

神经内分泌和昼夜节律功能障碍被认为是双相障碍（BD）的基础，并可作为复杂症状状况（包括创伤后应激障碍（PTSD）共病）的标志物。本研究的主要目的是通过检测被诊断为PTSD的稳定期BD患者（PTSD组）或具有无创伤症状的重性抑郁发作（DEP组）的夜间尿皮质醇（Cortisol，应激反应因子）和6-硫酸褪黑素（aMT₆s；光/暗信号）水平，探究不同BD表型的神经内分泌特征。两组均与健康对照（CTL）进行比较。采用竞争性ELISA分析夜间尿液aMT₆s和皮质醇水平，所得值按比重进行归一化。计算皮质醇与aMT₆s的比值（Cort/aMT₆s），作为HPA介导的分解代谢/应对活动与褪黑素相关修复功能之间稳态平衡的探索性代理指标。使用情绪HAM-D、YMRS、创伤IES-R和功能WSAS量表评估临床严重程度和社会心理活动。结果揭示了不同的生物学模式：与DEP组和CTL组相比，PTSD组夜间皮质醇升高，而DEP组aMT₆s水平较低且Cort/aMT₆s比值升高。在PTSD组中，皮质醇与aMT₆s呈正相关，而该比值仅在对照组中与皮质醇呈正相关。在临床上，皮质醇与IES-R和功能损害（WSAS）呈正相关，而aMT₆s与HAM-D和YMRS评分呈负相关。目前的研究结果表明，BD患者在抑郁与PTSD之间可能存在神经内分泌分离：夜间褪黑素缺乏可能与抑郁相关，而HPA轴过度活跃和两系统之间的串扰改变可能是PTSD共病的特征，Cort/aMT₆s比值可作为日常功能受损的潜在指标。这些结果可能有助于在BD谱系中使用与适应负荷和昼夜节律反应相关的生物标志物。

双相障碍（BD）是一种严重且致残的精神疾病，其临床表现为躁狂、抑郁和心境稳定交替波动，常共病创伤后应激障碍（PTSD）。昼夜节律紊乱和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能异常被认为是BD的重要病理生理基础。然而，以往研究大多单独评估皮质醇或褪黑素系统，缺乏对两者在同一患者队列中的综合比较，尤其在BD不同临床表型中的差异。为此，研究人员开展了一项横断面研究，旨在通过夜间尿液皮质醇（Cortisol）和褪黑素代谢物6-硫酸褪黑素（aMT₆s）的测定，比较伴PTSD的稳定期BD患者、抑郁发作的BD患者和健康对照的神经内分泌特征，并探索Cort/aMT₆s比值作为稳态平衡指标的价值。该研究成果发表于《International Journal of Molecular Sciences》。

研究对象来自意大利比萨大学精神病学诊所的住院和门诊患者，包括20例稳定期BD伴PTSD患者（PTSD组）、20例BD抑郁发作无PTSD患者（DEP组）和19例健康对照（CTL组）。收集约8小时过夜及晨起尿液，采用竞争性ELISA检测皮质醇和aMT₆s，并按尿比重校正；计算皮质醇/aMT₆s比值。临床评估使用HAM-D、YMRS、IES-R和WSAS量表。统计分析采用Kruskal-Wallis检验和Spearman相关，并进行FDR校正。

**（1）三组间尿液参数比较。** 与DEP组和CTL组相比，PTSD组夜间尿皮质醇水平显著升高；DEP组aMT₆s水平显著低于CTL组，也低于PTSD组；Cort/aMT₆s比值仅在DEP组显著高于CTL组。这一结果提示，抑郁发作患者以夜间褪黑素分泌不足为特征，而PTSD共病患者则表现为HPA轴夜间过度活跃。

**（2）生物标志物间的相关性。** 在所有受试者中，皮质醇与aMT₆s呈正相关趋势但未达显著；仅在PTSD组中两者呈显著正相关，表明该组夜间两大神经内分泌系统出现异常同步。Cort/aMT₆s比值与aMT₆s在所有受试者及三组中均呈显著负相关，而比值与皮质醇仅在CTL组中呈显著正相关，进一步支持不同临床状态下两系统间的相互作用模式存在差异。

**（3）生物标志物与临床量表的相关性。** 夜间尿皮质醇与IES-R总分及各领域分正相关，提示皮质醇水平越高，创伤后应激症状越严重；aMT₆s与HAM-D和YMRS总分负相关，表明褪黑素代谢物越低，抑郁和躁狂症状越重；Cort/aMT₆s比值与HAM-D、YMRS及IES-R的部分领域分正相关，并与WSAS的工作和家庭管理受损项目正相关，说明该比值可能反映患者日常功能的损害程度。

讨论部分指出，本研究首次报道BD不同临床状态下夜间尿皮质醇和aMT₆s的分离模式。抑郁发作患者夜间褪黑素分泌减少，支持色氨酸代谢向犬尿氨酸途径偏移；PTSD患者HPA轴夜间过度活跃，且皮质醇与aMT₆s正相关，提示两系统同步化异常，可能反映昼夜节律中枢对休息与觉醒状态的区分能力下降，或是一种补偿性反应。Cort/aMT₆s比值与功能损害相关，提示其作为临床监测指标的潜力。研究局限性包括横断面设计、样本量较小以及缺少无共病的稳定期BD对照组。

结论方面，本研究揭示BD患者中HPA轴和褪黑素系统存在神经内分泌分离：PTSD组以夜间HPA轴激活为特征，DEP组以夜间褪黑素释放减弱为特征，两者均与相应临床严重程度相关。Cort/aMT₆s比值与功能损害相关，支持夜间尿液评估在患者监测中的价值。未来需在更大样本中验证，并进一步探索表观遗传和代谢组学关联。