《International Journal of Molecular Sciences》：Cognitive and Behavioural Profile of SOD1-ALS Across the ALS-FTD Spectrum: A Systematic Review
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肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）日益被视为一种多系统疾病。然而，SOD1相关的ALS传统上被认为是一种纯粹的运动表型。本系统综述通过表征SOD1突变相关ALS的认知和行为特征，对这一范式提出挑战。遵循PRI
肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）日益被视为一种多系统疾病。然而，SOD1相关的ALS传统上被认为是一种纯粹的运动表型。本系统综述通过表征SOD1突变相关ALS的认知和行为特征，对这一范式提出挑战。遵循PRISMA指南，一项系统的PubMed检索确定了17项符合条件的研究。在纳入的研究中，共涉及222名携带SOD1变异的患者，其中三名受试者符合额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）的诊断标准，更大比例的患者表现出多领域认知缺陷，包括执行功能障碍、语言损害和工作记忆下降。行为障碍，如情感淡漠、情绪不稳和精神 rigidity，也较为突出。历史上关于SOD1突变完全不影响认知网络的假设，很可能反映了对细微表现的识别不足，加之早期筛查工具敏感性有限所致。这些发现表明，SOD1-ALS中可发生认知和行为受累，凸显了高度异质性的表型。从神经心理测试评分的细微差异到正式的FTD诊断，涵盖不同严重程度，现有证据指向可能存在变异特异性表型，而非统一的认知综合征。常规的多领域认知筛查在该人群中至关重要。恰当表征这些非运动特征，有助于更准确地进行疾病分期、更好地监测临床进展，并实施真正个体化的照护策略。
1. 引言
肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种长期被认为仅累及运动系统的神经退行性疾病。近年来，对该疾病的深入理解揭示了其多面性，不再被视为纯粹的运动性疾病。事实上，与其他神经退行性疾病类似，多个非运动系统也可能受累。ALS在临床和发病机制方面均具有高度异质性。虽然运动受累（以运动神经元变性为特征）仍是该疾病的标志，但认知受累的重要性在过去二十年的研究中逐渐显现。约半数ALS患者在病程中会出现认知行为表现，多数情况下表现为执行功能障碍和轻度记忆下降，少数病例可进展为更严重的认知损害，呈现明显痴呆的特征。
ALS现被视为一种多系统疾病，与额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）共享临床、病理和遗传连续谱。Strong标准最初于2009年提出并随后修订，正式将ALS相关的认知和行为特征分类，区分了伴认知损害的ALS（ALSci）和伴行为损害的ALS（ALSbi）。2017年，爱丁堡大学和宾夕法尼亚大学协调的一项研究正式修订了ALS相关额颞叶谱系障碍的诊断标准，将这一复杂的临床表型谱定义为ALS-额颞叶谱系障碍（ALS-FTSD）。该修订通过关注受病理影响的具体领域（执行功能、言语流畅性和社会认知），确定了四个临床类别：ALSci、ALSbi、ALScbi和ALS-FTD。
在复杂的临床连续谱中，遗传学在定义广泛表型表现中发挥核心作用。85–90%的病例被认为是散发性（SALS），其余10–15%为家族性病例（FALS），通常以常染色体显性方式遗传。家族性ALS患者常携带主要ALS相关基因之一的致病性突变：C9orf72、SOD1、TARDBP或FUS。C9orf72重复扩增是fALS和FTD最常见的遗传原因，携带该突变的患者发展为ALS-FTD特征的风险更高。与C9orf72基因突变（被广泛认为是ALS认知损害的主要遗传决定因素）不同，其他ALS相关基因（包括SOD1）的贡献仍存在争议。事实上，直到相对近期，SOD1突变相关认知表型的表征主要依赖个体病例报告和小型病例系列。因此，SOD1突变与认知功能障碍之间的关系仍未完全阐明。
自1993年以来，已鉴定出超过200种SOD1基因致病性变异，多数为常染色体显性杂合突变，具有毒性功能获得性致病效应。历史上，SOD1突变相关ALS表型被认为纯粹是运动性的。然而近年来，这一公理日益受到挑战。2005年一项意大利多中心研究提供了SOD1基因突变相关ALS可能存在认知行为受累的首批证据之一。Wicks等人于2009年进行的一项研究显示，SOD1突变患者在认知方面通常保持认知功能，但在行为方面，包括携带SOD1突变的ALS患者表现出比健康对照更高水平的淡漠和情绪不稳。近期研究揭示了更为异质的神经心理学情景，表明SOD1患者也可能表现出认知损害。Calvo等人（2024）涉及大型ALS队列的研究表明，42.9%的SOD1突变患者在诊断时表现出认知和/或行为损害，但均未达到ALS-FTD标准。Dalla Bella等人（2022）的单中心研究记录了约60%的整个患者队列表现出认知和/或行为损害，而SOD1突变患者主要表现出行为改变，尤其在涉及外显子5的突变中。Winroth等人（2024）的研究分析了p.Asp91Ala（D91A）突变纯合子患者，总体显示SOD1-ALS患者认知损害患病率高于健康受试者，但认知下降较轻微且与C9orf72突变患者不同。相反，一项全球荟萃分析表明SOD1基因对整体认知特征的影响可忽略不计，SOD1突变表现出显著保留的认知状态。
这些研究提供了汇聚性证据，表明SOD1相关ALS不应再被视为仅影响运动系统的疾病。此外，SOD1突变相关的显著临床和分子异质性提示该遗传形式的ALS不太可能以单一、统一的神经心理学表型为特征。既往文献与近期发现之间的差异强调了既往筛查方法敏感性不足。本综述旨在批判性分析和分层文献数据，整合与各种SOD1基因突变相关的生物学、神经生理学和临床证据，超越传统上将ALS视为仅限于运动系统疾病的观点，促进对SOD1突变患者神经心理学特征的详细表征，为真正个体化的临床和照护方法奠定基础。
2. 材料与方法
2.1 检索策略
根据PRISMA指南在PubMed数据库中进行系统性文献检索，检索日期为2026年5月5日，使用特定检索词组合，未应用时间或方法学过滤。
2.2 纳入与排除标准
纳入标准包括：临床诊断为ALS或运动神经元病（MND）变异型和/或FTD的患者；记录存在SOD1基因致病性变异；研究报告认知和行为状态、神经心理学测试或FTD症状数据。排除标准包括无摘要或全文的文章、综述、非人类模型研究、仅鉴定突变但未提供相应表型或临床数据的遗传报告、未进行认知或行为筛查的研究，以及同一患者队列的重复报告。
2.3 研究选择
通过PubMed数据库检索共识别836条记录，去除5条重复记录后，831条记录接受标题和摘要筛选，排除793篇文章。38篇报告寻求获取，1篇无法获取，37篇全文报告评估合格性，排除20篇。最终17项研究符合资格标准并纳入本综述。
2.4 数据提取
两名研究人员使用项目网格系统进行数据提取，提取文献信息、人口统计学和临床信息、遗传特征（SOD1变异、各变异病例数、合子性和遗传模式）、神经心理学和仪器评估数据。SOD1变异按HGVS命名法报告。
2.5 质量评估和偏倚风险
根据研究设计使用相应的JBI关键评估检查表进行方法学质量和偏倚风险评估。所有纳入研究均表现出低偏倚风险。
2.6 数据分析
由于纳入研究的异质性以及缺乏特定的人口统计学、流行病学和临床数据，无法进行正式的荟萃分析，数据分析主要为描述性。
3. 结果
3.1 所选研究的一般特征
纳入研究发表于2001年至2024年间，包括队列研究、回顾性研究、横断面研究、病例系列和病例报告。共调查222名携带SOD1突变的患者：126名无认知或行为异常，13名分类为ALSbi，7名为ALSci，2名为ALScbi，3名符合ALS-FTD标准。参与者平均年龄约54岁。最常研究的突变为p.Asp91Ala，在六项研究中涉及33名患者。p.Ile114Thr突变是三项研究涉及18名患者的焦点。
3.1.1 整体认知评估
总体结果表明SOD1突变携带者可能表现出整体认知损害，但严重程度和临床表现因突变类型而异。一些研究报告SOD1患者的MMSE评分低于健康对照。25名患者被诊断为ALS-FTD谱系内明确的认知或行为综合征，包括13名ALSbi、7名ALSci和2名ALScbi，另有3名患者符合ALS-FTD诊断标准。
3.1.2 语言评估
在语言领域，多种SOD1突变患者检测到显著缺陷。p.Asp91Ala纯合子携带者表现出听广度任务和COWAT测试的改变。p.His49Arg和p.Asn66Thr携带者报告言语流畅性轻度降低和词汇能力受限。p.Ile114Thr突变患者表现出更严重的语言损害，以自发言语减少和找词困难为特征，部分病例进展为运动不能性缄默。
3.1.3 视空间技能评估
常用评估视空间能力的神经心理学测试为Rey-Osterrieth复杂图形测试（ROCF）和画钟测试。携带p.Asp91Ala和p.Gly147Cys等SOD1突变变异的患者表现出ROCF复制和回忆的显著损害，画钟测试表现也持续较差。
3.1.4 执行功能评估
执行功能障碍是SOD1突变患者中最一致报告的认知特征之一。通过Stroop测试和额叶功能评估量表（FAB）等特定神经心理学成套测试识别出缺陷。执行损害还反映在ECAS执行域评分降低，以及TMT-A和TMT-B测试的额外损害，提示认知灵活性、处理速度和定势转换能力下降。
3.1.5 记忆评估
工作记忆和视觉记忆损害在SOD1突变携带者中频繁报告。使用数字广度顺背（FW）和倒背（BW）测试定量识别工作记忆缺陷。神经心理学评估显示延迟回忆表现下降，表现为ROCF延迟回忆和Hopkins言语学习测试（HVLT）评分差。尽管多个认知领域存在缺陷，一些研究在某些患者中报告短期记忆相对保留。
3.1.6 注意力和处理速度评估
携带各种SOD1基因变异的患者与健康对照相比也表现出注意力和集中能力损害。
3.1.7 精神症状评估
精神症状报告频率低于认知和行为障碍，但在特定SOD1变异携带者中有记录。孤立病例报告描述了知觉障碍，包括视幻觉，以及疾病进展过程中的严重意识混乱状态。
3.1.8 行为与情绪
行为障碍和情绪失调是部分SOD1突变携带者中最突出的非运动表现之一。根据Strong标准，多名患者符合ALS伴行为损害（ALSbi）诊断标准，表现为易激惹、精神 rigidity 和行为去抑制。与健康对照相比，一些队列也表现出更高水平的淡漠和情绪迟钝。情绪失调进一步表现为病理性哭泣（情绪不稳）和情感不稳定发作。最严重病例的行为特征类似于行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）。
4. 讨论
本系统综述的发现挑战了SOD1相关ALS作为主要运动障碍的传统观点。结果表明，尽管认知和行为损害较其他遗传决定的ALS形式少见，但代表了SOD1突变相关临床谱系的相关组成部分，将表型延伸至ALS-FTD连续谱。三名受试者符合FTD或其行为变异型（bvFTD）的诊断标准，更大比例的患者表现出多领域认知损害。与FTD表型特征相关的主要SOD1致病性变异包括p.Gly141Ter、p.His49Arg和p.Ile114Thr。
与既往广泛的SOD1-ALS表型分析相比，本综述的独特贡献在于专门剖析个体SOD1变异间的非运动谱系，证明群体水平上观察到的整体认知保留实际上掩盖了以变异特异性认知和行为表型为特征的高度异质情景。p.Asp91Ala和p.Ile114Thr突变是与认知和行为损害最相关的变异。纯合p.Asp91Ala突变在斯堪的纳维亚人群中高度流行，通常与非常缓慢的疾病进展相关，这种延长的病程可能促进细微认知改变的出现。值得注意的是，位于外显子5（涵盖密码子119至153）的突变，包括p.Gly141Ter、p.Leu144Phe、p.Gly148Asp、p.Ile150Thr和p.Leu145Phe，似乎与早期行为损害和快速额叶功能障碍密切相关。p.Ile114Thr变异与严重语言损害和缄默相关。
4.1 局限性
4.1.1 纳入证据的局限性
文献中详细描述SOD1突变携带者认知和行为损害的主要由病例报告和小型病例系列组成，存在发表偏倚风险。纳入研究在神经心理学工具和诊断框架方面存在相当大的异质性，较旧的报告常依赖MMSE等通用筛查工具，缺乏检测ALS-FTD谱系特征性执行和语言缺陷的最佳敏感性。诊断标准随时间演变也使得新旧队列间的直接比较复杂化。
4.1.2 综述过程的局限性
文献检索仅限于PubMed数据库，未纳入Embase或Scopus等其他主要数据库。根据主要目标，我们特意选择了与这些特定损害相关的SOD1变异，排除了纯运动表现的变异，这阻止了数据集用于估计SOD1突变谱系中认知和行为损害的绝对流行病学患病率或发病率。
5. 结论
我们的发现表明SOD1突变不应被排除在ALS认知和行为损害相关的遗传景观之外。认知和行为表现已在异质的SOD1-ALS患者亚群中得到记录，可能的变异特异性关联需在适当设计的队列中确认。在Tofersen等靶向疾病修饰治疗时代，识别和表征这些表现日益相关，全面的神经认知评估可能代表监测疾病进展、识别表型轨迹和评估治疗反应的有价值工具。
