《International Journal of Molecular Sciences》：Clinical Variability of Classical Ehlers–Danlos Syndrome: A Family with Rare COL5A1 Variant and Case-Based Review
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埃勒斯–当洛斯综合征(Ehlers–Danlos syndrome，EDS)包含一组异质性遗传性结缔组织疾病。2017年EDS国际分类系统划分出13种亚型，这些亚型由19个不同基因中的致病性变异引起，这些基因编码多种胶原类型或参与胶原代谢的蛋白质。EDS以显著
埃勒斯–当洛斯综合征(Ehlers–Danlos syndrome，EDS)包含一组异质性遗传性结缔组织疾病。2017年EDS国际分类系统划分出13种亚型，这些亚型由19个不同基因中的致病性变异引起，这些基因编码多种胶原类型或参与胶原代谢的蛋白质。EDS以显著的临床变异性为特征，这种变异性既体现在EDS亚型之间，也体现在单个亚型内部的表型多态性和疾病严重程度方面。本研究描述了一个在三个世代中分离遗传的经典型埃勒斯–当洛斯综合征临床病例，展示了在携带单一罕见致病性变异NM_000093.5(COL5A1):c.4050dup (p.Gly1351fs)的单个家系内部观察到的临床变异性。此外，本报告阐明并扩展了与该特定变异相关的表型谱。
**研究背景**
埃勒斯–当洛斯综合征(Ehlers–Danlos syndrome，EDS)由一组异质性遗传性结缔组织疾病组成，2017年国际分类系统将其划分为13种亚型，由19个不同基因中的致病性变异引起，这些基因编码多种胶原类型或参与胶原代谢的蛋白质。EDS以显著的临床变异性为特征，既体现在不同EDS亚型之间，也体现在单个亚型内部的表型多样性及疾病严重程度差异上。经典埃勒斯–当洛斯综合征(classical EDS，cEDS)是EDS最常见的单基因形式，其诊断依据临床标准确立，主要标准包括皮肤过度伸展、萎缩性瘢痕及通过Beighton评分评估的关节过度活动，需满足至少三项次要标准方可确诊。然而，cEDS与超活动型EDS等存在表型重叠，且同一家系内携带相同致病性变异的成员可能表现出显著的表型差异，相似表型也可能源于不同的分子遗传学缺陷，这些因素对EDS亚型间及更广泛的遗传性过度活动疾病谱内的鉴别诊断构成挑战。因此，将EDS的分子遗传学特征与受累家系内的临床表现谱相结合进行研究具有重要的现实意义。
**研究内容与意义**
研究人员在俄罗斯巴什基尔国立医科大学诊所对先证者、其母亲和儿子进行了临床及系谱分析，采用全外显子组测序(whole-exome sequencing，WES)技术进行分子遗传学检测，在一个跨越三个世代的经典EDS家系中鉴定出此前已有报道的罕见致病性变异NM_000093.5(COL5A1):c.4050dup (p.Gly1351fs)。该变异不存在于gnomAD等群体数据库中，ClinVar记录存在该变异条目（变异ID：957118），按照美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)标准，基于PVS1（功能缺失型变异，已知疾病机制，移码插入缺失导致无效等位基因）和PM2（gnomAD中未收录）证据被分类为“致病性”。该研究展示了在携带同一罕见致病性变异单一家系内观察到的临床变异性，并进一步阐明和扩展了与该变异相关的表型谱。论文发表在《International Journal of Molecular Sciences》。
**关键技术方法**
研究在巴什基尔国立医科大学诊所对先证者及其家庭成员进行临床–系谱分析，评估cEDS主要及次要标准，结合实验室检查（血常规、生化、凝血、尿检）和仪器检查（心电图、超声心动图、腹部及肾脏超声、双能X线吸收测定、X线摄影）。分子遗传学诊断采用WES：从外周血提取基因组DNA，外显子
