新型2,4-噻唑烷二酮衍生物针对关键碳水化合物消化酶的合成与抗糖尿病评价

《Molecules》：Synthesis and Antidiabetic Evaluation of Novel 2,4-Thiazolidinedione Derivatives Targeting Key Carbohydrate-Digesting Enzymes

　　

摘要

糖尿病是一种以血糖水平升高为特征的长期代谢性疾病，目前仍是全球主要的公共卫生问题之一。抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶等碳水化合物消化酶已被证明可有效控制餐后高血糖。本研究聚焦于设计、合成、表征并评估新型2,4-噻唑烷二酮衍生物（D1–D5）作为强效抗糖尿病药物的潜力，综合采用了计算模拟、体外实验和体内实验技术。药物类性和ADME分析结果表明，所有合成的衍生物均符合Lipinski五规则，具有理想的药代动力学特性以及较低的毒性。对麦芽糖酶-糖化酶（人类；PDB编号：3TOP）蛋白的分子对接结果显示，D1和D5衍生物与酶催化残基形成稳定相互作用，结合亲和力良好（分别为?7.74和?7.40 kcal/mol）。体外酶抑制实验表明，D1和D5在所有合成衍生物中具有最高的抑制活性，对α-淀粉酶的IC₅₀分别为33.86 ± 2.1 μM和37.55 ± 1.7 μM，对α-葡萄糖苷酶的IC₅₀分别为29.81 ± 3.2 μM和32.43 ± 1.2 μM。在L6肌母细胞上的细胞相容性测试证明先导化合物的耐受性良好。此外，在高糖饮食诱导的小黑腹果蝇模型研究中，葡萄糖浓度随剂量呈显著下降趋势，尤其是D1和D5，表明其在体内具有降血糖活性。综上所述，这些数据证实D1和D5可被视为通过抑制碳水化合物代谢酶发挥作用的新抗糖尿病药物的有希望先导化合物。