《Molecules》：Targeted Strategies for Treatment of Colorectal Cancer: Exploring the Use of Aptamers and Gold Nanoparticles
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结直肠癌（CRC）是癌症相关死亡的第二大原因，约占所有癌症病例的10%。2022年，全球CRC病例估计为190万例，死亡93万例。尽管CRC筛查和治疗的可及性有所提高，但低资源地区的死亡率预计将急剧上升，凸显了对创新性CRC治疗干预措施的迫切需求。当前化疗存在
结直肠癌（CRC）是癌症相关死亡的第二大原因，约占所有癌症病例的10%。2022年，全球CRC病例估计为190万例，死亡93万例。尽管CRC筛查和治疗的可及性有所提高，但低资源地区的死亡率预计将急剧上升，凸显了对创新性CRC治疗干预措施的迫切需求。当前化疗存在诸多挑战，如生物利用度差、多药耐药和不良旁观者效应。因此，开发新型且CRC特异性的治疗策略势在必行。靶向治疗已显著改善包括癌症在内的多种疾病的药物递送和疗效。尽管目前有多项临床前研究正在进行癌症治疗研究，但关于靶向CRC治疗的信息仍然缺乏。因此，本综述重点阐述基于适配体和金纳米颗粒（AuNPs）的系统在CRC靶向治疗中的前景。该策略利用适配体和AuNPs作为药物载体、靶向和治疗剂的独特性质。总体而言，适配体与AuNPs联合应用有望改善化疗药物向CRC细胞的递送。然而，仍需进一步研究以验证基于适配体和AuNPs的系统作为CRC治疗潜在工具的生物分布和安全性。
1. 引言
结直肠癌（CRC）是常见高死亡率癌症，2022年全球新发190万例，死亡93万例。传统治疗包括化疗、手术、放疗和免疫治疗，但存在成本高、肿瘤穿透差、选择性低等局限。靶向治疗通过抗体等提高特异性，但抗体具有免疫毒性。适配体作为抗体替代物，具有高稳定性和亲和力。金纳米颗粒（AuNPs）因小尺寸、易修饰、表面等离子共振（SPR）和低细胞毒性而在癌症治疗中受到关注，可作为药物递送、光热剂等。然而被动靶向会导致非特异性分布，需结合适配体主动靶向。
2. 癌症负担与流行病学
2022年全球癌症新发约2000万例，死亡970万例。CRC是第三大常见癌症，也是癌症相关死亡第二大原因。预计至2040年全球CRC负担将增加至每年320万例。风险因素包括年龄、性别、遗传、生活方式、肥胖、糖尿病等。早期诊断对预后至关重要。
3. 癌症的常规治疗与管理
手术、放疗、化疗和免疫治疗是主要手段。手术适用于良性或局限性肿瘤，但存在复发和费用高问题。放疗利用射线损伤DNA，但缺乏特异性。免疫治疗通过激活免疫系统，但存在自身免疫反应和耐药。化疗使用细胞毒药物，但非选择性导致骨髓抑制、黏膜炎等副作用，并面临多药耐药挑战。
4. 基于纳米技术的癌症治疗策略
纳米材料尺寸在1–100 nm，具有独特理化性质。被动靶向利用EPR效应，主动靶向通过适配体、抗体等修饰。已批准纳米药物如Doxil、Onivyde、Abraxane。AuNPs作为金属纳米颗粒，可控制尺寸形状，实现被动和主动靶向。
4.1 AuNPs作为癌症治疗工具的特性
AuNPs可通过自上而下或自下而上方法合成，形状包括纳米球、纳米棒、纳米星等，具有SPR和光热转换能力。
4.1.1 AuNPs作为药物递送剂
AuNPs可负载化疗药物如西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶（5-FU）、多柔比星（dox）等，增强细胞摄取和细胞毒性。例如，西妥昔单抗偶联AuNPs使HT-29细胞活力降低60%以上；dox负载AuNPs在SW480细胞中显著降低活力，并抑制小鼠肿瘤生长。
4.1.2 AuNPs作为光热剂
AuNPs在近红外光照射下产生热效应，用于光热治疗。例如，金纳米棒联合激光照射显著延长结肠癌小鼠生存期；分支状金纳米壳联合5-FU抑制SW-620肿瘤生长。
4.1.3 AuNPs在疾病治疗中的应用
AuNPs的生物分布和毒性呈尺寸依赖性。小尺寸AuNPs更易分布到器官。AuNPs可增强化疗药物疗效，如与dox协同降低Caco-2细胞活力。
5. 适配体在CRC靶向治疗策略中的应用
适配体是短的单链DNA或RNA寡核苷酸，通过SELEX技术筛选。相比抗体，适配体合成简单、稳定性高、免疫原性低。适配体可作为靶向配体或拮抗剂。例如，MUC1适配体递送5-FU，EpCAM适配体递送dox，CEA适配体增敏化疗等。
5.1 适配体相对于抗体的优势
适配体易于体外合成、批次差异小、易化学修饰、耐高温和pH变化、高亲和力（解离常数达微摩尔至飞摩尔）。
5.2 适配体在治疗中的应用
已有适配体药物如培加他尼（Macugen）被FDA批准。适配体可偶联化疗药物或作为拮抗剂。例如AS1411适配体偶联dox抑制肝肿瘤，E3适配体偶联auristatin对前列腺癌细胞有细胞毒性。
5.2.1 适配体靶向CRC策略
多种适配体靶向CRC相关标志物，如MUC-1、EpCAM、CEA、S100P等。这些适配体可增强化疗药物递送或直接抑制肿瘤生长。
5.2.2 适配体靶向AuNPs策略用于CRC
适配体与AuNPs可通过共价或非共价方式偶联，实现主动靶向与被动EPR效应的结合。例如PrPC适配体-AuNPs-dox复合物增加SNU-C5细胞凋亡；AS1411适配体修饰中空AuNPs联合光热疗法降低肿瘤体积。
6. 适配体靶向AuNPs系统的安全性
一项研究显示适配体靶向AuNPs在荷瘤小鼠中肿瘤富集高，并对肝、肾等器官毒性较低，但尚无临床试验数据。
7. 挑战与未来展望
适配体易被核酸酶降解和肾清除，需化学修饰或载体保护。AuNPs可提高适配体稳定性。目前研究多限于体外，需加强药代动力学、长期毒性及临床前研究。可开发针对CRC各阶段特异性标志物的适配体。
8. 结论
适配体与AuNPs结合的靶向策略有望提高CRC化疗特异性，减少毒副作用和耐药。需更多动物实验和临床试验确证安全性和药代动力学。
