《Molecules》：The Computational Study of the Mechanism of the Acid-Promoted Pyranoside-into-Furanoside Rearrangement
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吡喃糖苷向呋喃糖苷（pyranoside-into-furanoside, PIF）重排是碳水化合物化学中一种少见但重要的过程。针对近期发现的三氟甲磺酸（TfOH）催化的环收缩反应，其驱动力的量子化学研究表明，该驱动力源于苯甲酰保护基中苯环的π–π相互作用。本
吡喃糖苷向呋喃糖苷（pyranoside-into-furanoside, PIF）重排是碳水化合物化学中一种少见但重要的过程。针对近期发现的三氟甲磺酸（TfOH）催化的环收缩反应，其驱动力的量子化学研究表明，该驱动力源于苯甲酰保护基中苯环的π–π相互作用。本研究聚焦于动力学方面，包括初步的2-O-苯甲酰基旋转以及随后环内O5原子的质子化。通过联合使用密度泛函理论（DFT）和DLPNO-CCSDT方法，研究人员发现，在某些情况下，DFT在吡喃糖苷开环的限速阶段可能无法给出足够的能量精度，这可能是由于对范德华相互作用的建模不充分所致。β-O-甲基半乳糖苷和β-S-乙基半乳糖苷PIF重排的预测速率常数与核磁共振（NMR）动力学实验一致，其中后者反应明显更慢。β-O-苯基半乳糖苷的估算速率常数支持其无法发生环收缩，并表明此类转化需要超过400 K的温度。通过将三氟甲磺酸替换为更弱的三氟乙酸，计算和实验中反应速率均急剧下降，从而进一步证实了所提出的机理。
碳水化合物在众多生化过程中扮演重要角色，其分子因保护基组合以及异头碳缩醛片段的存在而十分复杂。糖化学中多数实用反应发生在异头碳的外环氧O1上，如糖基化；但攻击内环氧O5导致吡喃糖环开环并收缩为呋喃糖的PIF重排是一种特殊且重要的转化。研究人员所在课题组先前发现，未保护β-半乳糖苷在全硫酸化条件下可发生PIF重排，并已用于构建多种病原真菌和细菌细胞壁多糖抗原相关复杂寡糖。随后又发现催化量三氟甲磺酸(TfOH)即可促进该反应，热力学研究将其驱动力归因于苯甲酰保护基苯环间的π–π相互作用。然而，β-O-苯基半乳糖苷3p在室温下完全不反应，而β-O-甲基半乳糖苷2p则顺利转化。为了从动力学角度解释这一分歧，本研究对三种半乳糖苷（2p、3p和4p）的PIF重排机理进行了系统的量子化学计算研究。
研究人员提出并验证了如下机理：TfOH使环内O5原子质子化，随后在2-O-苯甲酰基羰基氧的辅助下发生C1–O5键断裂，开环后再关环生成呋喃糖苷异构体。该机理与全硫酸化条件下的PIF机理类似。研究发现，DFT/B3LYP-D3方法严重低估C1–O5键断裂的活化自由能，而高精度DLPNO-CCSD(T)单点能计算能够给出合理结果。通过比较苯甲酰基旋转和C1–O5断裂的能垒，确认后者为决速步骤。预测的2p和4p的速率常数与NMR动力学实验吻合，3p则需要高于400 K的温度才能反应，这解释了实验观察。此外，用更弱的三氟乙酸(TFA)代替TfOH导致反应速率急剧下降，进一步支持所提出的机理。该工作发表于《Molecules》。
关键技术方法方面：采用ORCA 5.0.4软件包，在B3LYP-D3/def2-TZVP水平下进行几何优化、频率分析和CPCM溶剂模型（二氯甲烷或DMF）计算；对优化结构执行DLPNO-CCSD(T)/CC-pVTZ单点能计算，并叠加DFT热力学校正获得Gibbs自由能垒；使用NBO 7程序计算自然原子电荷；通过NMR监测反应动力学，利用Eyring方程将实验速率常数换算为活化自由能。计算对象包括2p、3p、4p及全硫酸化结构1p。
研究结果方面：初始复合物几何优化显示，三种半乳糖苷与TfOH形成复合物时，TfOH未完全解离，O5与酸性质子距离约1.53–1.60 ?。2-O-苯甲酰基旋转通过松弛势能面扫描及鞍点搜索获得过渡态，DFT能垒在8–11 kcal/mol范围。对于4p，由于硫原子位阻，苯甲酰基旋转方向与2p和3p相反，且gt构象的C1–O5断键过渡态未能收敛。C1–O5键断裂过渡态搜索表明，DFT给出的能垒很低，而DLPNO-CCSD(T)计算将断键能垒显著提高，使其明显高于旋转能垒，表明断键是决速步骤。对2p，最低能垒（gg构象）为14.3 kcal/mol，与实验速率常数0.40 h?1换算的13.0 kcal/mol高度一致。对3p，最低能垒（gt构象）为18.1 kcal/mol，对应温度需超过400 K，实验也证实其呋喃糖异构体3f在TfOH作用下只发生酸诱导分解，无法生成吡喃糖。对4p，实验速率常数0.09 h?1对应14.0 kcal/mol，计算最低能垒16.9 kcal/mol，趋势一致，偏差可能源于连续溶剂模型对特定溶剂效应的描述不足。NBO自然原子电荷分析显示，过渡态中O2苯甲酰基羰基氧的电荷显著降低，C1和O5的电荷表明键极化，证实羰基辅助C1–O5断裂。对全硫酸化结构1p，在DMF溶剂中DFT给出极低的断键能垒，DLPNO-CCSD(T)则修正到与早期Hartree-Fock研究一致的范围。酸强度影响方面，TFA替代TfOH后，2p的C1–O5断裂能垒计算值约为30 kcal/mol，实验发现需使用约100倍量TFA才能观察到缓慢转化，与计算预测相符。
讨论部分指出，DFT，特别是B3LYP-D3，可能低估含较长断裂距离（大于2.2 ?）过渡态的能垒，原因是范德华相互作用描述不足；DLPNO-CCSD(T)对此进行了修正。耦合簇计算中最大振幅为0.06–0.07，表明单参考方法适用。反应速率对酸强度的强依赖性为所提PIF机理提供了额外证据。
研究结论可翻译为：本工作通过计算方法研究了几种半乳糖苷的PIF转化。计算证实了所提出机理（涉及内环氧原子参与）的合理性。结果解释了β-苯基半乳糖苷3p在室温下不发生重排、而β-甲基衍生物2p可以反应的事实；此前的热力学研究曾预测3p能够转化。对于3p，计算预测其转化需在超过400 K的温度下进行，但此时分解产物将占主导。研究表明，DFT/B3LYP-D3方法对C1–O5键断裂过程给出不正确甚至不切实际的能垒，而高精度DLPNO-CCSD(T)近似则修正了这一问题。旋转能垒与C1–O5断键能垒的差异清楚表明后者为决速步骤。对于β-甲基半乳糖苷2p和β-甲基1-硫代半乳糖苷4p，预测的最低能垒与实验速率常数计算值吻合良好。该计算方法也应用于全硫酸化半乳糖苷1p，其结果与此前粗糙的Hartree-Fock方法一致。本文结果还明确表明，反应速率关键取决于所用酸的强度，这为所提出的PIF机理提供了额外证据。此外，研究人员或许可以在实际化学合成和测试反应之前，预测新底物发生环收缩的可行性。
