经重度预处理铂耐药卵巢癌接受帕博利珠单抗单药治疗时，基线全身炎症应答指数与临床结局的关系

《Cancers》：Baseline Systemic Inflammation Response Index and Clinical Outcomes in Heavily Pretreated Platinum-Resistant Ovarian Cancer Treated with Pembrolizumab Monotherapy

　　

目的：在铂耐药卵巢癌（platinum-resistant ovarian cancer, PROC）中，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）单药疗效有限，仅少数患者可获得持久疾病控制。研究人员评估了基线血常规衍生的全身炎症标志物与帕博利珠单抗单药临床结局的关联。材料与方法：研究人员纳入2018至2023年在Samsung Medical Center接受帕博利珠单抗单药的95例PROC患者。持久疾病控制定义为无进展生存（progression-free survival, PFS）≥6个月。研究人员根据治疗前全血细胞计数计算全身炎症应答指数（systemic inflammation response index, SIRI）、中性粒细胞-淋巴细胞比（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和全身免疫-炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII），并采用多变量Cox回归分析与PFS和总生存（overall survival, OS）的关联。结果：在94例可评估6个月持久疾病控制的患者中，10例（10.6%）达到该终点。获得持久疾病控制者的基线SIRI低于未获得者（中位0.7 vs. 1.6；p = 0.019）。多变量分析中，log转换后SIRI越高，PFS越短（HR 1.44；95% CI 1.13–1.83；p = 0.003），OS也越短（HR 2.02；95% CI 1.53–2.67；p < 0.001）。结论：在经重度预处理的PROC帕博利珠单抗单药患者中，基线SIRI与PFS和OS相关，较低SIRI与持久疾病控制相关。SIRI可提供易获得的预后信息；但数据衍生截断值需前瞻性外部验证，且不能解释为帕博利珠单抗特异性获益预测因子。

研究背景方面，上皮性卵巢癌是致死性较高的妇科恶性肿瘤，多数患者最终发展为铂耐药卵巢癌（PROC），治疗选择有限，中位总生存（overall survival, OS）约12–18个月。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）如帕博利珠单抗在部分实体瘤中改善预后，但在PROC单药治疗中总体疗效一般，KEYNOTE-100中客观缓解率约8%，中位无进展生存（progression-free survival, PFS）2.1个月，虽少数缓解者可长期控制，但识别获益人群仍是难题。KEYNOTE-B96支持联合方案用于既往1–2线患者，而经重度预处理、体能状态下降、难以耐受细胞毒治疗者常接受帕博利珠单抗单药，因此研究人员有必要在该特定人群中探索可常规获取的预后因素。血常规衍生的全身炎症应答指数（systemic inflammation response index, SIRI）、中性粒细胞-淋巴细胞比（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和全身免疫-炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）可反映全身炎症与宿主免疫状态，故研究人员开展本研究以明确其与帕博利珠单抗单药结局的关系。该研究发表于《Cancers》。

主要技术方法上，研究人员采用单中心回顾性队列，样本来自Samsung Medical Center 2018年7月至2023年12月符合铂耐药标准并接受帕博利珠单抗200 mg每3周单药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，经排除后入组95例。从电子病历提取年龄、ECOG体能状态、既往治疗线数、血清白蛋白、CA-125、PD-L1、dMMR等资料；以治疗前1–2天全血细胞计数计算SIRI、NLR、SII并对右偏变量作自然对数转换。终点为PFS与OS，持久疾病控制定义为PFS≥6个月。采用Fisher精确检验、t检验或Mann–Whitney U检验比较组间特征，单变量与多变量Cox比例风险模型校正年龄、ECOG、既往线数、白蛋白，分别纳入各炎症标志物；通过ROC与Youden指数探索截断值，按Kaplan–Meier与log-rank比较生存，并计算限定时间受限平均生存时间（restricted mean survival time, RMST）。

1. 3.
   Results
   研究人员最终纳入95例PROC患者，中位既往治疗4线，69.5%曾用贝伐珠单抗，24.2% ECOG≥2，中位随访54个月。全队列中位PFS 2个月、OS 7个月，ORR 8.4%，疾病控制率25.3%。94例可评估患者中10例（10.6%）获6个月持久疾病控制，其中位PFS 14.0个月。获得持久疾病控制者基线SIRI更低（0.7 vs. 1.6，p=0.019），NLR数值更低但不如SIRI显著，SII无显著差异。单变量中log-SIRI与更短PFS和OS相关，多变量校正后log-SIRI仍关联PFS（HR 1.44）与OS（HR 2.02）；log-NLR亦关联两者，log-SII仅关联OS。血清白蛋白独立关联OS。敏感性分析加入腹水、腹膜受累、CA-125、浆液性组织学、贝伐珠单抗/PARP抑制剂暴露、前期治疗时长与PD-L1状态后，log-SIRI结论保持一致。探索性ROC中log-SIRI区分持久疾病控制的AUC最高（0.727），Youden所得SIRI截断值为1.15，灵敏80.0%、特异64.3%、阴性预测值96.4%；以PFS≥12个月定义时AUC 0.733且截断值相同。按SIRI≤1.15分组，低SIRI组38例、高SIRI组57例，两组中位PFS均为2个月但PFS曲线差异显著（log-rank p=0.013），低SIRI组12个月RMST更优；中位OS分别为16个月与4个月（p<0.001），ORR分别为18.4%与1.8%。疾病进展后低SIRI组更易接受后续治疗且线数更多。
2. 4.
   Discussion
   研究人员指出，在重度预处理PROC帕博利珠单抗单药人群中，较低全身炎症负荷与持久疾病控制相关，SIRI在调整临床因素及疾病范围、治疗暴露后仍关联PFS与OS，对持久疾病控制判别数值优于NLR与SII但无统计学显著性差异。生物学上，SIRI整合中性粒细胞、单核细胞与淋巴细胞，可反映髓系介导免疫抑制与淋巴依赖抗肿瘤免疫间的平衡，但也受肿瘤负荷、营养状态与生理储备影响。本研究为单臂设计，不能证明SIRI特异预测帕博利珠单抗获益；低SIRI者后续治疗更多，也影响OS解读。整体疗效与KEYNOTE-100一致，少数患者呈现ICI“长尾”获益。研究并不支持在可联合者中用单药替代联合方案，而是描述重度预处理人群。相较KEYNOTE-100中分子标志物预测价值有限，CBC衍生炎症指数廉价易得，但缺非ICI对照，仅为预后而非预测证据。局限性包括单中心、小样本、10例持久控制致截断分析精度有限，残留混杂、急性感染未系统排查、MMR检测非随机、截断值同队列衍生、治疗选择与后线治疗偏倚等。
3. 5.
   Conclusions
   研究人员结论为：基线SIRI与接受帕博利珠单抗单药的重度预处理PROC患者PFS和OS相关，较低SIRI与更高概率的持久疾病控制相关；这支持该人群中全身炎症状态的预后相关性，但数据衍生的SIRI截断值需前瞻性外部验证，且不应被解释为帕博利珠单抗特异性获益预测因子。