综述：纳米粒子对质子治疗的影响：一项综述研究

《Cancers》：The Impact of Nanoparticles on Proton Therapy: A Review Study

　　

背景/目标：质子治疗相比常规放疗具有更好的剂量适形性和正常组织保护，但受限于其相对较低的相对生物有效性（RBE）。纳米粒子已成为有前景的质子放射增敏剂，能够增强物理剂量沉积和生物反应。方法：研究人员采用叙述性文献综述方法，使用PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar数据库进行了文献检索。结果：金纳米粒子是被研究最广泛的放射增敏剂，而铂、钆、氧化铪、二氧化钛、氧化铁及其他纳米粒子也显示出有前景的放射增敏效应。证据表明，纳米粒子可增强局部剂量沉积、增加线性能量转移（LET）和活性氧（ROS）产生、促进DNA损伤并改善肿瘤控制。结论：纳米粒子辅助质子治疗是一种有前景的癌症治疗策略，通过提高治疗疗效同时保护健康组织。尽管临床前研究显示出显著的治疗疗效改善，但肿瘤靶向、生物分布、安全性和临床验证方面仍存在挑战。需要进一步研究以促进临床实施。

1. Introduction
质子治疗在癌症治疗中具有重要地位，其深度-剂量曲线存在布拉格峰，可实现高度适形的剂量投递并减少对周围正常组织的照射。临床通常假定质子相对生物有效性（RBE）约为1.1，但实际RBE随线性能量转移（LET）、剂量、生物终点等变化。纳米粒子因其小尺寸、高比表面积和增强渗透滞留效应，可优先在肿瘤富集，有望通过物理和生物机制增强质子射线的放射增敏效果。

2. Materials and Methods
研究人员采用叙述性文献综述方法，检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar数据库，使用与质子治疗和纳米粒子放射增敏相关的检索词，纳入同行评审的原创研究、实验研究、蒙特卡罗模拟及综述。对光子或其他电离辐射研究也在提供机制或转化信息时纳入，但区分于质子特异性证据。

3. Results
多种纳米粒子被研究其在质子治疗中的放射增敏作用，主要分为金属纳米粒子、金属氧化物纳米粒子及其他形式。

3.1. Metal Nanoparticles
金属纳米粒子在X射线放射增敏中作用显著，归因于高原子序数和可修饰的表面化学性质，并能增强质子治疗中的物理剂量沉积。

3.1.1. Gold Nanoparticles
金纳米粒子因其高电子密度、易合成、可表面功能化、低细胞毒性和化学稳定性而被广泛研究。体外实验显示其可增强质子照射的细胞杀伤效果，蒙特卡罗模拟预测纳米尺度剂量增强，体内实验证实与质子照射联用可抑制肿瘤生长。此外，金纳米粒子可增加次级电子产生和活性氧生成，从而增强DNA损伤。

3.1.2. Platinum Nanoparticles
铂纳米粒子在离子照射下通过增强次级电子产生增加局部能量沉积并导致更多DNA损伤。在质子照射下的模拟研究显示铂的剂量增强因子高于其他测试纳米粒子，实验研究证实其在临床相关剂量下能诱导质粒DNA切割。

3.1.3. Gadolinium Nanoparticles
钆纳米粒子可增加质子照射下的局部剂量，但低于金和铂。分子水平上其存在时DNA单链断裂和双链断裂增加。含钆的聚硅氧烷纳米粒子已进入与常规放疗联合的临床研究，但质子特异性证据仍主要来自临床前。

3.1.4. Other Metal Nanoparticles
银、铋、铁等其他金属纳米粒子也显示增强质子放射生物学效应的能力。模拟研究显示银的局部剂量增强与钆类似；不同金属纳米粒子的增强效率排序为铂>金>银>钽氧化物>碘。铋纳米粒子在150 MeV质子照射下产生最高的活性氧水平，增敏比达到4.93。

3.2. Metal Oxide Nanoparticles
某些金属氧化物在放疗中表现出显著的辐射增强效应，甚至超过对应金属单质，在质子治疗中具有潜在剂量增强作用。

3.2.1. Hafnium Oxide Nanoparticles
氧化铪纳米粒子（HfO₂ NPs）具有良好的生物相容性和稳定性，主要在常规外照射放疗中研究，NBTXR3已进入临床试验，但这些临床证据基于光子放疗。质子特异性研究表明HfO₂在质子照射下仍具有放射增敏活性，但不能仅用物理剂量增强解释，涉及物理化学和催化过程。

3.2.2. Iron Oxide Nanoparticles
氧化铁纳米粒子在光子照射下具有放射增敏特性。在质子治疗中，磁性氧化铁纳米粒子与质子和热疗联合可减少胰腺癌细胞存活，增加DNA双链断裂和活性氧产生。锌掺杂氧化铁纳米粒子可增强质子射程监测中的正电子发射断层扫描（PET）和瞬发伽马信号。

3.2.3. Titanium Oxide Nanoparticles
二氧化钛（TiO₂）纳米粒子在质子照射下可产生显著活性氧和生物增强效应，在研究的最高浓度下其放射增敏效应约为290%，高于氧化铪、钨和氧化硅纳米粒子。其增强机制尚未完全阐明。

3.2.4. Ceramic Oxide Nanoparticles
陶瓷氧化物纳米粒子如五氧化二钽（Ta₂O₅）和二氧化铈（CeO₂）被研究。Ta₂O₅可被细胞内化并在核周围聚集，实验显示可降低胶质肉瘤细胞存活率。蒙特卡罗模拟显示Ta₂O₅和CeO₂在质子照射下分别具有约16%和14%的局部剂量增强。

3.2.5. Other Metal Oxide Nanoparticles
氧化钨和氧化银等也显示出放射增敏能力。氧化钨在光子和质子治疗中通过表面催化增强活性氧产生；银纳米粒子在光子照射下可增强胶质瘤细胞凋亡并在体内延长生存期。

3.3. Proton Radiation and Nanoparticles
质子与纳米粒子相互作用与光子不同，涉及质子减速、次级电子产生和高LET。金属纳米粒子在离子照射下可增加次级电子产额。早期实验研究了质子与纳米粒子相互作用中的粒子诱导X射线发射（PIXE）和粒子诱导伽马射线发射（PIGE）机制。体内外实验显示，纳米粒子浓度升高与质子照射后细胞存活降低及肿瘤消退增加相关。

3.3.1. Nanoparticles for ROS Upregulation in the Tumor Microenvironment
肿瘤微环境中的缺氧是放射抗性的重要原因。纳米粒子可促进活性氧（ROS）产生，导致持续的DNA双链断裂和细胞衰老。例如，氧化铈纳米粒子在酸性环境下增强胰腺癌细胞放射敏感性；氢化纳米金刚石在放射抗性癌细胞中诱导DNA损伤和ROS产生。某些纳米粒子与辐照联合可使细胞内ROS水平显著升高。

3.3.2. Nanoparticles for Enhanced Radiation Dose Deposition
高原子序数（Z）纳米粒子在光子照射中通过光电效应增强剂量沉积，其光电截面与Z⁴/E³相关。剂量增强因子（DEF）用于量化辐射剂量增强。不同纳米粒子类型、尺寸、浓度和辐射能量影响DEF。例如，靶向人表皮生长因子受体-2（HER-2）的金纳米粒子联合X射线可显著降低克隆存活；氧化铪纳米粒子结合辐照也显著降低存活率。但将光子结果外推至质子治疗需谨慎，因为辐射-物质相互作用机制不同。

3.4. Challenges and Opportunities in Nanoparticle-Based Radiosensitizers
纳米粒子在体内肿瘤蓄积受被动和主动靶向影响，EPR效应存在肿瘤异质性。纳米粒子易在肝、肾等器官蓄积，剂量确定困难。需要进一步开发安全有效的纳米粒子放射增敏剂。

3.5. Prospective Approaches
未来研究需要全面理解纳米粒子在质子治疗中的放射增敏作用。例如，光合蓝藻与二维铋联合可通过产氧调节缺氧微环境增强放疗效果。表面修饰（如聚乙二醇化、配体靶向）可改善肿瘤靶向和生物分布。将放疗与化疗等联合，如壳聚糖包被的金纳米粒子载阿霉素，可协同增强治疗疗效。

4. Discussion
质子治疗的优势在于剂量分布而非固有RBE。纳米粒子增敏涉及物理、化学和生物学机制，金纳米粒子是最广泛研究的模型。需要区分质子特异性证据与光子来源证据，氧化铪的临床证据主要基于光子放疗。物理剂量增强、LET变化和RBE变化不能直接等同。蒙特卡罗模拟和分子实验不能完全代表生物学效应，应重视体内验证。多种金属和金属氧化物纳米粒子各有优势。高原子序数不是选择纳米粒子的唯一标准，还应考虑放射化学活性、生物反应、肿瘤靶向和生物相容性。临床转化面临EPR异质性、器官蓄积、实验标准化不足等挑战。未来应采用分步转化路径，优化纳米粒子设计，标准化质子实验方案，并在体内模型验证，结合氧生成、免疫调节等联合策略。

5. Conclusions
纳米粒子可增强质子治疗的物理和生物效应，提高治疗疗效。临床前证据令人鼓舞，但生物分布、肿瘤靶向、长期安全性和标准化问题阻碍临床转化。需要跨学科研究和设计良好的临床试验证实其有效性和安全性。