《Cancers》：Recurrence Pattern and Prognostic Value of Major Pathological Response in Patients with Locally Advanced Oesophageal Squamous Cell Carcinoma Treated with Neoadjuvant Immunochemotherapy: A Multicentre Retrospective Study
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背景/目的：主要病理反应（major pathological response，MPR）已被提出作为评估新辅助疗效的潜在替代标志物。然而，在接受新辅助免疫化疗的局部晚期食管鳞状细胞癌（oesophageal squamous cell carcinoma，E
背景/目的：主要病理反应（major pathological response，MPR）已被提出作为评估新辅助疗效的潜在替代标志物。然而，在接受新辅助免疫化疗的局部晚期食管鳞状细胞癌（oesophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者中，其预后价值及与术后复发模式的关系仍不清楚。本研究为多中心研究，旨在探讨该类人群中MPR状态、生存结局与复发特征之间的关系。方法：共305例局部晚期ESCC患者于2019年12月至2024年4月在中国四家医疗中心接受新辅助免疫化疗后行手术切除，并被回顾性纳入。总生存（overall survival，OS）与无复发生存（recurrence-free survival，RFS）的预后因素采用Cox比例风险回归模型分析。为平衡MPR组与非MPR组基线特征，研究人员进行倾向评分匹配（propensity score matching，PSM），随后比较生存结局与术后复发模式。结果：305例患者中115例（37.7%）达到MPR。多变量分析确定MPR与新辅助治疗周期数为OS和RFS的独立预后因素（p＜0.05）。PSM后，MPR患者OS与RFS均显著优于非MPR患者（p＜0.05）。MPR组术后复发率低于非MPR组（13.9%对42.1%，p＜0.05），局部区域复发与远处复发均减少。结论：在局部晚期ESCC接受新辅助免疫化疗及手术的患者中，达到MPR与更好生存结局及更低术后复发风险相关，MPR可作为该人群有用预后指标。
研究背景方面，食管鳞状细胞癌（oesophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是东亚地区最常见病理亚型之一，多数患者确诊时已属局部晚期，需多学科综合治疗。基于NEOCRTEC5010与CROSS等研究，新辅助放化疗长期被视为标准方案；但放疗可增加手术难度与围手术期并发症。近年来免疫检查点抑制剂加入围手术期治疗，使新辅助免疫化疗在临床中逐步推广。病理反应评价标准随之重要：病理完全缓解（pathological complete response，pCR）要求无存活肿瘤，而主要病理反应（major pathological response，MPR）定义为主病灶残留活肿瘤≤10%，在多种实体瘤中已被证实具预后意义。但在局部晚期ESCC新辅助免疫化疗人群中，MPR的预后价值及其与术后复发模式关系尚未被系统评估，因此研究人员开展这项多中心回顾性研究。
论文发表于《Cancers》。研究人员通过中国四家三级医疗中心回顾性纳入305例局部晚期ESCC患者，所有患者均经术前内镜活检组织学确诊、接受至少一周期新辅助免疫化疗并达R0切除；排除术后30天内死亡、非R0切除及终末病理缺分化信息者。研究人员由两家病理医师盲法评估原发瘤床残留活肿瘤比例，MPR定义为原发肿瘤残留活肿瘤≤10%，淋巴结反应不计入。研究结论为：MPR与更好生存及更低复发相关，可作为风险分层有用标志。
主要关键技术方法上，研究人员建立四中心回顾性队列，按既定入排标准筛选局部晚期ESCC新辅助免疫化疗后R0切除患者；由经验病理医师盲态评估原发灶残留活肿瘤比例以判定MPR；采用Kaplan–Meier法与log-rank检验比较生存，Cox比例风险回归识别独立预后因素；以1:1无放回最近邻PSM（卡钳0.05）平衡年龄、性别、体质指数、吸烟饮酒史、家族史、分化、肿瘤长度、临床TNM分期、新辅助周期数、手术方式与入路等协变量，用标准化均数差评价均衡性；所有分析基于R软件完成，时间事件数据完整。
3.1 基线特征
研究人员在原始队列305例中分出MPR 115例与非MPR 190例，中位年龄67岁，多数男性、正常体重、中分化、Ⅲ期、肿瘤≥4 cm；85.6%接受1至2周期新辅助免疫化疗。PSM后得112例，每组56例，肿瘤分化这一原先严重失衡变量明显改善，但年龄、性别、吸烟史与手术方式仍有残差不平衡。
3.2 生存分析
单变量中肿瘤分化、新辅助周期数、MPR关联OS；性别、肿瘤分化、周期数、MPR关联RFS。多变量显示MPR是OS（HR 0.19，95% CI 0.09–0.41，p＜0.001）与RFS（HR 0.21，95% CI 0.11–0.39，p＜0.001）独立保护因素；3周期及以上治疗周期数反与更差OS（HR 1.81）和RFS（HR 1.90）相关，研究人员认为这可能反映更高肿瘤负荷、毒性或延迟手术而非治疗本身有害。PSM后MPR组OS与RFS仍显著占优，模型C-index为0.687（OS）与0.682（RFS），证明关联稳健。
3.3 复发模式
中位随访27.0个月，305例中96例（31.5%）复发。MPR组复发率13.9%，非MPR组42.1%；局部区域复发分别为7.8%与26.3%，远处复发6.1%与15.8%。纵隔淋巴结两组均最常见；吻合口复发与多器官转移仅见于非MPR组；MPR组远处播散中腹膜受累比例最高，非MPR组远处复发更广且以多器官转移为主。结果表明MPR不仅代表局部退缩，也可能反映全身微转移控制更好。
讨论部分中，研究人员指出MPR正被越来越多视为新辅助疗效指标；本研究在多中心免疫化疗ESCC队列中证实MPR独立预测OS与RFS，PSM后不变。生物学上，MPR或反映原发灶及区域淋巴盆地活肿瘤细胞被显著清除，免疫化疗激活的系统抗肿瘤免疫可波及微转移；但本研究未直接测免疫机制。临床上MPR比仅看pCR更敏感，能识别少量残留但生存获益者。既往非小细胞肺癌、头颈鳞癌、胰腺癌也支持MPR预后价值，但ESCC免疫化疗专病证据少，本研究补足该空白。3周期以上关联差结局被解释为选择偏倚与疾病负荷信号。复发模式上，非MPR者淋巴结与远处、多器官转移更多，MPR组无多器官转移，提示免疫监测持久性可能参与，但机制属假设。临床意义在于：MPR可用于术后风险分层，非MPR者需强化随访或追加系统治疗，MPR者可行个体化监测；MPR也可作未来新辅助免疫化疗试验替代终点。局限性包括回顾性、无非免疫对照、仅R0切除人群、中位随访27个月不足以定长期OS与晚期复发、四中心方案异质且未做中心水平随机效应、未常规采循环肿瘤DNA（circulating tumour DNA，ctDNA）。
结论部分翻译：在接受新辅助免疫化疗的局部晚期ESCC患者中，MPR与更好生存及更低复发显著相关。MPR组与非MPR组不同复发模式进一步表明，MPR可作为风险分层的有用标志物。仍需前瞻性研究确认结果，并明确MPR应如何纳入临床决策。
