综述：双歧杆菌介导的肠道-骨骼轴：骨质疏松症的机制分析与治疗潜力

《Microorganisms》：Intestinal–Bone Axis Mediated by Bifidobacterium: Mechanistic Analysis and Therapeutic Potential in Osteoporosis

　　

骨质疏松症是全球最常见的代谢性骨病之一，目前的药物治疗方案因不良反应而受限，且不适合长期使用，这凸显了对新治疗靶点的需求。双歧杆菌（Bifidobacterium）是人类肠道中最具代表性的有益菌属之一，其与骨矿物质密度（bone mineral density, BMD）相关，在骨质疏松症动物模型中补充特定菌株可改善骨代谢参数。本叙述性综述探讨了双歧杆菌可能通过肠道-骨骼轴保护骨骼的分子机制，涵盖四个相互关联的维度：增强肠道屏障、调节免疫网络、重塑肠道菌群以及产生骨保护性代谢产物。本综述做出三项主要贡献。第一，建立了双歧杆菌介导的骨质疏松症调节的四层机制框架，其中证据分为三类——来自双歧杆菌特异性研究的直接证据、来自其他益生菌的间接证据以及肠道菌群调节骨代谢的一般机制——从而增强了每项论证的严谨性，并在整个综述中明确区分了源自双歧杆菌特异性研究的证据与基于其他益生菌或一般肠道菌群机制的证据。第二，系统比较了不同双歧杆菌菌株（长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、乳双歧杆菌（Bifidobacterium lactis）、青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）等）的骨保护功效，强调了菌株特异性的核心重要性。第三，评估了每条机制通路的证据强度并指出了知识空白。目前大多数证据来自横断面研究和动物模型；因果关系有待大规模前瞻性队列研究和随机对照试验验证。此外，菌株间的功能差异和临床研究间的异质性仍是将这些基础发现转化为临床实践的核心瓶颈。

1. 引言

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构退化和骨脆性增加为特征的代谢性骨病，这些变化显著增加了骨折风险。全球受影响人数超过2亿，女性患病率约为男性的三倍。随着全球人口老龄化，骨质疏松症发病率持续上升，严重损害患者生活质量并给医疗系统带来沉重负担。由于早期症状常不典型，早期诊断困难，骨折风险显著升高。目前药物治疗主要依赖双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、雌激素和降钙素，通过促进成骨细胞功能或抑制破骨细胞活性发挥作用。然而，双膦酸盐可能损害肾功能并诱发或加重低钙血症，而选择性雌激素受体调节剂和雌激素的长期使用与血栓栓塞和乳腺癌风险增加相关。因此，迫切需要安全、有效且可持续的治疗策略用于骨质疏松症的预防和治疗。人体内栖息着大量微生物，胃肠道是定植密度最高的部位，约占总微生物负荷的70%。人类肠道生态系统的基因组合集约为人类基因组的150倍。肠道微生物组常被视为一个"隐藏器官"，其结构和功能完整性支持营养代谢、免疫调节和肠道屏障维持等基本生理过程。肠道微生物组与骨代谢之间的关系日益引起关注。肠道-骨骼轴是一个双向调控网络，肠道微生物组通过免疫调节、代谢产物介导的信号传导和肠道屏障调节影响骨代谢稳态，而骨骼状态的改变反过来又调节肠道微生态。双歧杆菌是益生菌制剂中最常纳入的菌属，通过多种途径调节骨代谢，在临床前模型中已显示出抑制破骨细胞生成和促进骨形成的潜力。本叙述性综述旨在阐明双歧杆菌通过肠道-骨骼轴参与骨质疏松症发病的分子机制，评估其作为生物标志物和治疗靶点的潜在价值，并为骨质疏松症的精准微生物组干预提供理论基础和转化方向。

2. 肠道-骨骼轴：概念框架与调控机制

骨骼除结构性功能外，还是矿物质的储存库和造血场所。骨组织持续进行重塑，成骨细胞介导形成，破骨细胞介导吸收，两者的活性受多种细胞因子精细调控。当形成和吸收处于动态平衡时，骨代谢保持稳态；一旦平衡被打破，就会出现矿物质代谢紊乱和骨矿物质密度下降，最终导致骨质疏松症等代谢性骨病。长期以来人们认为骨代谢主要受内分泌激素、机械负荷和营养因素调节。然而，无菌条件下观察到的高骨量并不代表健康的骨代谢，而是反映了免疫低激活和随之而来的破骨细胞生成不足。当无菌动物被常规菌群重新定植后，免疫系统的成熟伴随着破骨细胞激活和随后的骨量下降。定植后骨量的变化取决于微生物组成：病原菌优势加速骨丢失，而以双歧杆菌等有益菌群为主的微生物群通过免疫调节维持骨代谢稳态。这些观察确立了肠道菌群作为骨代谢重要调节因子的地位，并催生了"骨微生物学"这一跨学科领域。肠道-骨骼轴强调连接肠道微生物组和骨骼的双向调控网络。肠道菌群失调可通过扰乱免疫稳态、释放促炎介质和损害肠道屏障促进骨丢失。反之，骨质疏松症等代谢性骨病患者常表现为屏障功能受损和菌群组成改变，而肠道环境的破坏可进一步加速骨丢失，形成恶性循环。骨源性因子如骨钙素和成纤维细胞生长因子23可通过内分泌途径反向调节肠道功能。肠道菌群通过多条相互关联的途径影响骨代谢，可分为三个核心维度：免疫介导、代谢产物介导和屏障介导途径。其中免疫介导途径是肠道-骨骼轴调节的核心机制。骨骼和免疫系统密切相关，这一界面被称为"骨免疫学"。肠道菌群失衡可破坏免疫稳态，使CD4⁺ T细胞亚群向促炎性辅助性T细胞17（Th17）偏移而远离调节性T细胞（Treg），从而增加核因子κB受体活化因子配体（RANKL）等促破骨细胞生成因子的分泌并促进骨吸收。代谢产物介导途径涉及微生物发酵产生的生物活性化合物直接调节成骨细胞和破骨细胞的分化和激活。屏障介导途径以肠道上皮屏障的完整性为核心：菌群失调损害紧密连接蛋白表达，产生"肠漏"，使脂多糖（LPS）等内毒素进入血液，激活核因子κB（NF-κB）信号，诱导全身低度炎症并加速骨丢失。

3. 双歧杆菌与骨质疏松症的关联

双歧杆菌属于放线菌门。由法国儿科医生Tissier首次从健康母乳喂养婴儿粪便中分离，以其细胞末端特征性的分叉形态命名。该菌为革兰氏阳性、严格厌氧的多形性杆菌，利用独特的"双歧途径"，其中果糖-6-磷酸磷酸酮酶将葡萄糖代谢为乙酸和乳酸，比例约为3:2。目前已鉴定出80多种双歧杆菌，其中约十种常见定植于人类肠道，包括长双歧杆菌、短双歧杆菌、乳双歧杆菌、青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌和婴儿双歧杆菌。这些物种在基因组特征、代谢能力和宿主适应性方面差异显著。双歧杆菌对宿主健康产生多种有益影响，产生包括短链脂肪酸（SCFAs）、雌马酚、胞外多糖（EPS）和B族维生素在内的生物活性物质。它还通过竞争营养、产生抗菌物质和调节肠道pH来拮抗病原菌定植。这些功能具有显著的菌株特异性。多项横断面研究提示双歧杆菌丰度与骨矿物质密度之间存在潜在相关性。绝经后骨质疏松症女性的肠道微生物多样性和双歧杆菌丰度显著降低，骨矿物质密度较高的个体双歧杆菌丰度显著高于骨质疏松症患者。在类风湿关节炎诱导的骨质疏松小鼠模型中，补充长双歧杆菌FSHHK13M1显著改善了骨矿物质密度和小梁骨微结构并提高了血清钙水平。乳双歧杆菌BL-99在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型中显著降低了促炎细胞因子水平并改善了骨体积分数和小梁骨数量。长双歧杆菌DSM 32947增加了雌性小鼠全身和腰椎骨矿物质密度。补充长双歧杆菌提高了骨形成标志物血清骨钙素水平，降低了骨吸收标志物I型胶原C端肽水平。含双歧杆菌的益生菌制剂改善了绝经后女性的骨转换标志物。总体而言，现有证据提示双歧杆菌丰度降低与骨质疏松症的发生发展相关，但多数证据来自横断面研究和动物模型，需要大规模前瞻性队列研究和高质量随机对照试验来确认因果关系。

4. 双歧杆菌调节骨质疏松症的机制

双歧杆菌可能通过增强肠道屏障、调节免疫网络、重塑肠道菌群组成和产生骨保护性代谢产物来保护骨骼，这些作用形成协同调控网络。证据强度可分为三类：直接来自双歧杆菌特异性研究的实验数据；来自其他益生菌的发现，其对双歧杆菌的普适性需要验证；以及肠道菌群调节骨代谢的一般原理，其中双歧杆菌作为组成部分而非唯一执行者参与。

4.1 增强肠道屏障功能

肠道屏障完整性的破坏是全身炎症和骨丢失的关键因素。肠道屏障包括机械组分、化学组分和免疫组分。两歧双歧杆菌FL228.1和动物双歧杆菌F1-7干预显著上调了紧密连接蛋白occludin、ZO-1和claudin-2的表达。机制上，两歧双歧杆菌通过Toll样受体（TLR）2/TLR6受体复合物招募TOLLIP，激活occludin基因的转录。长双歧杆菌K5上调了ZO-1、occludin和claudin-1的信使RNA表达，同时下调TLR4表达。在化学屏障层面，两歧双歧杆菌FL228.1显著增加了结肠MUC2和claudin-4水平，提高了抗炎白细胞介素-10与促炎白细胞介素-12的比值，增强了黏液层完整性。一旦屏障被破坏，LPS等内毒素进入血液，触发全身炎症并加速破骨细胞生成。双歧杆菌预处理改善了LPS处理的Caco-2单层的细胞旁通透性，减少了白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生。短双歧杆菌CCFM1078恢复了胶原诱导关节炎大鼠的肠道屏障完整性，减少了LPS易位并减轻了骨破坏。屏障机制证据存在三个局限性：模型外推方面，屏障评估主要依赖体外Caco-2单层和鼠结肠炎模型，可能无法完全再现骨质疏松症特征的肠道菌群失调；效应量方面，紧密连接蛋白20-40%的上调可能不足以阻断骨质疏松症相关的低度全身炎症，因为LPS以皮克/毫升水平循环；调控机制方面，MUC2调节是否具有菌株特异性以及长期补充是否诱导耐受仍未解决。总体而言，屏障机制的证据强度为中等，提示其在双歧杆菌骨保护效应中起辅助而非主导作用。

4.2 免疫网络调节

4.2.1 适应性免疫调节

T细胞亚群间的平衡是肠道菌群调节骨代谢的核心。Th17细胞是促炎性T细胞，分泌白细胞介素-17、TNF-α和RANKL促进破骨细胞分化，而Treg细胞发挥免疫抑制功能，限制过度骨吸收并维持骨骼稳态。短双歧杆菌AH1205和长双歧杆菌AH1206等菌株可能通过调节肠道菌群组成、促进Treg细胞分化和抑制Th17细胞扩增来保护骨骼。部分Th17/Treg调节与骨代谢关联的证据来自双歧杆菌以外的益生菌。鼠李糖乳杆菌GG通过维持Th17/Treg平衡和修复雌激素缺乏诱导的肠道黏膜损伤来保护骨骼健康，鼠李糖乳杆菌通过调节Treg-Th17平衡减轻去卵巢（OVX）小鼠的骨丢失。Th17/Treg调节的证据链存在重要局限性：关键证据主要来自卵清蛋白诱导的Th17/Treg失衡模型，与骨质疏松症情境根本不同；双歧杆菌菌株在Treg诱导能力上差异显著，一种菌株的免疫调节效应不能外推到另一种；Th17/Treg调节对骨代谢的效应量在OVX模型间差异较大，提示存在平行的主导机制。

4.2.2 固有免疫调节

巨噬细胞作为固有免疫的核心组分，根据极化状态对骨骼发挥双重作用：经典激活的M1巨噬细胞通过分泌白细胞介素-1β、TNF-α和白细胞介素-6等促炎因子促进RANKL介导的破骨细胞分化和骨吸收，而替代激活的M2巨噬细胞通过分泌白细胞介素-10和转化生长因子-β抑制破骨细胞生成并促进成骨细胞介导的骨形成。Zhang等在OVX小鼠模型中证明，两歧双歧杆菌FL228.1和动物双歧杆菌F1-7干预显著降低了肠道M1巨噬细胞比例，抑制了促炎细胞因子表达，同时改善了骨矿物质密度和小梁骨微结构。这首次在单一实验系统中为"双歧杆菌→M1巨噬细胞减少→骨保护"通路提供了初步证据。机制层面，Chen等证明动物双歧杆菌乳亚种LPL-RH通过下调RANKL/TRAF6/NF-κB/NFATc1/TRAP信号通路抑制去卵巢大鼠的破骨细胞生成和骨丢失。动物双歧杆菌RH产生的胞外多糖下调RANK表达，破坏MITF/PU.1/NFATc1转录网络，同时抑制白细胞介素-6和TNF-α产生，表现出抑制破骨细胞生成和促进成骨的双向活性。树突状细胞（DCs）连接固有免疫和适应性免疫。Gavzy等系统综述了双歧杆菌对DCs的影响：通过表面多糖和代谢产物，双歧杆菌调节DCs的成熟状态和细胞因子分泌谱，诱导耐受性表型，从而促进Treg细胞分化并抑制Th17细胞反应。中性粒细胞可通过分泌TNF-α、白细胞介素-1β和RANKL直接促进破骨细胞生成，并通过释放活性氧间接加剧骨吸收。在骨质疏松动物模型中，含双歧杆菌的益生菌补充减少了肠道中性粒细胞浸润，改善了肠道屏障功能并减轻了骨丢失。Kaur和Jewett揭示破骨细胞和含双歧杆菌的益生菌协同激活自然杀伤（NK）细胞。总体而言，固有免疫调节的证据因细胞类型而异：巨噬细胞极化有OVX模型验证的直接证据支持，树突状细胞有综述支持但缺乏骨质疏松模型验证，中性粒细胞和NK细胞则依赖间接证据。目前最可靠的发现是双歧杆菌与OVX模型中M1巨噬细胞极化减少和NF-κB通路抑制相关。

4.2.3 炎症-骨代谢信号通路调节

TNF-α/NF-κB通路是驱动破骨细胞生成的核心炎症级联。TNF-α通过与TNFR1和TNFR2结合激活包含TRADD、TRAF2、RIP和IKK的信号级联，最终激活转录因子NF-κB。激活的NF-κB促进c-Fos转录并与NFATc1协同启动破骨细胞分化的转录程序。双歧杆菌及其代谢产物可减弱TNF-α/NF-κB通路的激活。RANKL/RANK/OPG轴是调控破骨细胞生成的核心信号系统。长双歧杆菌FSHHK13M1显著增加了OPG表达并抑制了RANKL/RANK通路活性，从而抑制破骨细胞分化和激活。在炎症条件下，TNF-α与RANKL协同增强破骨细胞生成，而双歧杆菌同时靶向两条通路的能力赋予其更全面的骨保护效应。目前双歧杆菌抑制TNF-α/NF-κB通路的证据主要来自RAW264.7巨噬细胞体外实验和LPS诱导的急性炎症模型，与骨质疏松症特征的慢性低度炎症不同。OVX模型中直接的体内证据仍缺乏。

4.3 重塑肠道菌群组成

肠道菌群失调与骨质疏松症的发展密切相关。Firmicutes/Bacteroidetes比值升高是骨质疏松症的潜在生物标志物，拟杆菌属、Dialister和Eggerthella等属丰度的变化与该病显著相关。双歧杆菌干预有效重塑肠道菌群：FL228.1增加了乳杆菌属和Colidextribacter的丰度，长双歧杆菌FSHHK13M1增加了阿克曼氏菌和Faecalibaculum rodentium的相对丰度。双歧杆菌干预后富集的菌群分为四类：产丁酸菌，其丁酸通过组蛋白去乙酰化酶抑制和G蛋白偶联受体激活调节骨代谢；黏蛋白降解菌，促进黏液更新；产乳酸菌，协同产生SCFAs；抗炎菌。现有证据表明双歧杆菌对肠道SCFAs库的贡献相对有限，大部分来自其他糖分解菌。因此，归因于SCFAs的骨保护效应不能单独归因于双歧杆菌。双歧杆菌干预后观察到的菌群变化大多基于16S核糖体RNA基因扩增子测序，仅提供属水平分辨率，无法区分活菌和死菌。报道的变化主要是相关性的，因果方向仍不清楚。交叉喂养假说目前仅基于体外共培养和代谢组学推断，缺乏体内同位素示踪实验的直接证据。

4.4 产生骨保护性代谢产物

SCFAs是双歧杆菌发酵膳食纤维产生的主要代谢产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs通过两条途径调节骨代谢：G蛋白偶联受体途径，激活GPR41、GPR43和GPR109A调节Wnt/β-catenin和RANKL/RANK/OPG信号；表观遗传途径，丁酸抑制组蛋白去乙酰化酶促进成骨基因转录。丙酸和丁酸诱导破骨细胞代谢重编程，增强糖酵解同时抑制氧化磷酸化，从而下调TRAF6和NFATc1等关键破骨细胞基因的表达。SCFAs还可抑制LPS诱导的TNF-α和干扰素-γ等细胞因子表达，增加白细胞介素-4和白细胞介素-10表达，诱导结肠Treg细胞激活。丁酸增加细胞内钙转运蛋白表达，促进钙吸收，限制甲状旁腺激素产生并减少骨吸收。然而，SCFAs对骨代谢的调节是浓度依赖和双向的。生理浓度促进成骨细胞分化和矿化，而持续高浓度可通过激活破骨细胞质子感受受体促进骨吸收。雌马酚是大豆异黄酮的肠道代谢产物，双歧杆菌是少数能产生它的微生物之一。雌马酚兼具雌激素受体β激动和抗炎活性：一方面通过结合雌激素受体β上调OPG/RANKL比值抑制破骨细胞生成，另一方面抑制TNF-α/NF-κB通路。EPS是双歧杆菌产生的另一类重要代谢产物。从长双歧杆菌纯化的EPS-624通过激活TLR2信号通路抑制小鼠骨髓来源巨噬细胞的破骨细胞分化，同时促进人骨髓间充质干细胞的成骨分化。双歧杆菌还能影响维生素D和胆汁酸代谢。长双歧杆菌FSHHK13M1显著提高了骨质疏松小鼠血清25(OH)D和1,25(OH)₂D浓度。活性代谢物1,25(OH)₂D通过结合维生素D受体，激活TRPV6等钙通道基因、钙结合蛋白基因和骨钙素等成骨相关基因，促进钙吸收和骨形成。长双歧杆菌FSHHK13M1还激活Wnt10b/β-catenin和Runx2/Osterix成骨信号通路。临床研究进一步证明长双歧杆菌补充上调SPARC和BMP-2的表达。肠道菌群产生的胆汁酸代谢产物对骨代谢发挥双向作用：3-oxoLCA通过RORγt结合抑制Th17分化，而isoalloLCA通过诱导线粒体活性氧促进Treg扩增。EPS和维生素D代谢具有最直接的证据基础，分别经TLR2敲除小鼠和维生素D受体通路研究验证；雌马酚的证据主要来自大豆异黄酮补充的间接关联；SCFAs是核心代谢介质，但双歧杆菌仅贡献肠道库的一部分。

5. 基于双歧杆菌的骨质疏松症治疗策略

5.1 直接益生菌补充

直接益生菌补充是最直接的微生物组干预方式。系统综述表明双歧杆菌占动物实验研究中使用菌种的26%，在改善骨矿物质密度和抑制骨吸收方面显示出潜在功效。VSL#3含三种双歧杆菌、四种乳杆菌和嗜热链球菌，减轻了去卵巢动物股骨骨矿物质密度和小梁厚度的下降。给药途径显著影响疗效：口服可实现双歧杆菌在肠道的有效定植并发挥骨保护作用，而非肠道途径可能通过促进破骨细胞分化诱导骨破坏。工程益生菌和细菌胞外囊泡是新兴策略，仍处于临床前或早期研究阶段。从转化医学角度看，现有骨保护证据高度集中于OVX小鼠模型，不能完全再现老年性骨质疏松症或继发性骨质疏松症的复杂病理生理；现有临床试验以骨转换标志物为替代终点，尚无报告骨折发生率为硬终点的随机对照试验；口服活双歧杆菌仅约1-10%能通过胃酸和胆汁暴露到达结肠，产生显著的个体间有效剂量差异。

5.2 益生元和合生元策略

益生元是被有益肠道菌选择性利用以赋予健康益处的底物，主要包括菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖等非消化性碳水化合物。益生元对双歧杆菌具有高度选择性的促生长作用，显著富集骨保护菌群，通过增加SCFA产生和降低肠道pH促进矿物质溶解度，间接增强双歧杆菌介导的骨保护。合生元将双歧杆菌与益生元结合，通过活菌加底物模式实现协同效应。双歧杆菌与低聚果糖或低聚半乳糖的联合应用可更有效地提高双歧杆菌的肠道定植密度和代谢活性，增强肠道屏障功能。富含膳食纤维的植物性饮食模式为骨质疏松症患者提供了简单、可行且长期可持续的营养干预。

5.3 粪菌移植

粪菌移植（FMT）通过将健康供体的完整肠道微生物群落移植到受者体内，实现包括双歧杆菌在内的有益肠道菌群的整体重建，是最高级别的微生物组干预。骨质疏松症患者粪便移植加速受体动物骨丢失的实验发现提示肠道菌群失调可能促进骨质疏松症。FMT的骨保护作用已在衰老动物模型中得到初步验证：移植年轻供体菌群显著改善了老年受体的骨体积分数、小梁数量和厚度并恢复了肠道屏障功能。然而，供体菌群的某些组分如分节丝状菌可能通过激活白细胞介素-17/白细胞介素-23通路诱导Th17细胞发育而加剧骨破坏，供体异质性和感染传播风险也需要严格控制。治疗策略的选择应遵循个体化原则：轻中度菌群失调患者可首选双歧杆菌为代表的益生菌制剂；需要长期维持治疗的患者适合益生元和合生元策略；重度菌群失调相关骨质疏松症或对其他治疗无反应的患者可考虑FMT。

5.4 精准治疗与转化前景

肠道菌群谱的表征为基于双歧杆菌治疗的精准实施提供了关键工具。基于机器学习的微生物组分析已鉴定出与骨矿物质密度显著相关的微生物标志物，双歧杆菌丰度可作为评估骨质疏松症风险和指导治疗决策的核心指标。血清总胆汁酸与骨矿物质密度呈潜在相关性，与骨吸收标志物呈负相关。整合微生物组学和代谢组学等多组学数据的精准诊疗模型将推动益生菌治疗从经验性使用向个体化精准干预转变。目前骨质疏松症益生菌治疗正处于从概念验证到疗效确认的关键过渡阶段。现有随机对照试验显示益生菌补充对绝经后女性骨代谢指标的影响存在异质性，主要归因于菌株选择、剂量、治疗持续时间和个体菌群组成的差异。一项在早期绝经后女性中进行的双盲随机安慰剂对照试验已采用双能X射线吸收测定法评估双歧杆菌制剂对骨矿物质密度的疗效。未来研究应聚焦以下方向：开展多中心长期随访临床试验建立I级证据；建立菌株筛选和质量控制的标准化体系；探索双歧杆菌与双膦酸盐和RANKL抑制剂等常规药物联合的协同方案；构建基于菌群特征和代谢表型的精准诊疗决策模型。精准微生物组干预目前面临三大挑战：现有微生物分类模型的跨队列普适性有限；整合多组学分析的高成本和技术门槛限制临床实施；需要前瞻性临床试验确定基于菌群特征的治疗决策是否能改善临床结局而非仅替代终点。小梁骨评分（TBS）作为从腰椎双能X射线吸收测定法图像衍生的骨微结构灰度纹理指数，可提供面积骨矿物质密度未包含的信息，已被证明可独立于骨矿物质密度和FRAX概率预测脆性骨折，建议在未来的微生物组干预临床研究中纳入TBS作为补充结局指标。

6. 结论

肠道微生物组与骨骼系统之间的双向调控网络为理解骨质疏松症的病理生理提供了新视角。双歧杆菌可能通过四个协同维度保护骨骼：增强肠道屏障功能、调节免疫网络、重塑肠道菌群组成和产生骨保护性代谢产物。以双歧杆菌为中心的益生菌疗法，结合益生元支持和FMT，可能为骨质疏松症的预防和辅助管理提供新途径，但需进一步临床验证。必须强调，基于双歧杆菌的骨质疏松症治疗仍处于起步阶段，其常规临床应用应等待大规模随机对照试验确认疗效和长期安全性。基础发现与临床应用之间仍存在显著的知识空白和技术瓶颈：大多数现有证据来自相关性研究和动物模型，双歧杆菌丰度降低与骨质疏松症之间的因果关系需要严格的人体研究验证；当前研究常采用双歧杆菌属的泛化概念而忽视种间甚至株间功能差异；现有随机对照试验在菌株选择、剂量、治疗持续时间和疗效终点方面存在显著异质性。未来研究应聚焦于建立双歧杆菌骨保护活性高通量筛选平台，结合比较基因组学鉴定功能基因模块；开发基于宿主菌群背景的个性化菌株匹配策略；建立制剂质量控制标准并确定最佳剂量范围和有效疗程；开展以骨矿物质密度变化和骨折发生率为核心终点的多中心临床试验。多组学与机器学习的整合可能进一步实现基于基线菌群特征和代谢表型的疗效预测模型，推动益生菌治疗从经验性使用向个体化干预转变。临床医生和患者目前应将基于双歧杆菌的策略视为辅助性和实验性方法，菌株选择、剂量、治疗持续时间以及与钙、维生素D或运动的联合方案应根据有限可用证据进行个体化决策。

7. 检索策略与研究选择

本叙述性综述遵循叙述性综述文章评估量表原则进行。系统检索了PubMed、Web of Science、Scopus和Embase从建库至2026年6月的文献，使用以下检索词组合："Bifidobacterium"、"probiotics"、"gut microbiota"、"osteoporosis"、"bone mineral density"、"bone metabolism"和"gut-bone axis"。纳入以英文或中文发表的、研究双歧杆菌/益生菌与骨代谢关系的原始研究、系统综述和荟萃分析。排除会议摘要、学位论文、未经同行评审的预印本和无骨相关结局的研究。两位作者独立筛选标题和摘要并随后评估全文，分歧通过与第三位作者讨论解决。检索到的证据根据来源分为三层——双歧杆菌特异性研究的直接证据、其他益生菌的间接证据和肠道菌群调节骨代谢的一般机制——并据此对每条机制通路的强度进行分级。